1. 患者

玛丽·塞奇僵在原地，疼痛如此剧烈，她根本无法凭自己的意志从脊椎按摩师的治疗床上起身。

那是2015年，当时56岁的塞奇是华盛顿大学的一名项目运营分析师，她迫切渴望摆脱背痛的折磨——那种疼痛剧烈到能让她弯下腰去、瘫倒在地。疼痛尖锐、猛烈、灼热，仿佛电流从她的髋部弹射到颈部，再一路向下。没过多久，疼痛就严重到让塞奇开始依赖一根粗大的手杖，让她觉得自己像摩西一样。

塞奇的初级保健医生认为她可能有肾脏问题，建议她多喝水。物理治疗师则将其归咎于关节炎。“他们其实都说对了，”她说，“但所有人忽略的大事是那个肿瘤。”

那年秋天，疼痛变得如此难以忍受，塞奇决定去急诊室，医生终于发现了她的癌症。为期两周的住院期间，经过一系列身体扫描，她被诊断为多发性骨髓瘤。病变的白细胞在她的骨骼内部聚集，像砖墙上的常春藤一样削弱着骨骼。后来的检查发现，她一直带着十几处脊柱骨折生活。

如今，塞奇的病情已得到缓解，一种名为Pomalyst的百时美施贵宝药物基本控制住了她的疾病。她是一个更大趋势的一部分。得益于药物研究的突破，癌症患者的平均寿命 比以往更长 。但他们的疼痛也是如此。而在这一点上，专家们对于如何找到持久的解决方案远没有那么确定。

癌症及癌症治疗引起的疼痛带来了独特的挑战。它以一种看似无穷无尽的方式表现出来。肿瘤可以压迫神经、侵蚀骨骼或侵入器官。化疗可能严重损伤神经元，以至于产生 针刺皮肤的感觉。而且与其他疾病相比，癌症的危及生命性质可能使相关疼痛更容易被搁置一旁。塞奇说，她的疼痛直到治疗大约五年后才得到充分处理。

“癌症疼痛完全是另一回事，”丹娜法伯癌症研究所的临床药学专家艾莉森·比奇说。“这是我见过的最剧烈的疼痛，而且非常顽固。”

这些特征引发了一个重大的健康问题。仅在美国，每年就有超过200万人 被诊断为癌症 。保守 估计 认为 ，其中20%至50%的人会经历相关疼痛，尽管对于晚期疾病患者，这一数字可能攀升 至高达80% 。

尽管患者数量庞大且需要更多疗法，制药商大多对疼痛领域避而远之，担心其复杂的生物学特性使研究投资风险过高。部分因此，除了患者家中药柜里可能已有的泰诺和Advil，或当地药店提供的非处方药之外，癌症疼痛并没有多样化的药物选择。阿片类药物仍然是许多治疗方案的核心。

这种药物选择的匮乏因医疗系统更广泛的失灵而加剧。通常，癌症患者无法获得最适合他们的现有止痛药，原因可能是短缺、高昂的费用，或是保险公司和药房管理者设置的重重障碍。当患者的疼痛如此严重，以至于在疼痛缓解之前无法承受癌症治疗时，这种情况可能尤其危险。

大多数治疗中心也没有足够的专职人员来处理癌症疼痛。医生们预计这种情况不会很快改变，因为培训下一代专科医生的医学项目相对很少。

总的来说，这些缺陷让已经面对致命疾病的患者的日常生活更加艰难。塞奇每天服用32粒药：一些用于她的骨髓瘤，一些用于心脏健康，一些用于止痛，还有一些用于止痛药引起的便秘。她将癌症带来的疲劳和所需的阿片类药物描述为令人不堪重负。

然而，疼痛依然持续。“这是每天都在应对时间和身体管理的日子，”她说。“人们不相信你。他们会说，‘你怎么能在那么大的疼痛中生活？’我说，‘那我怎么能不呢？没有其他选择。’”

2. 药物猎手

史蒂文·保罗或许比任何人都更了解如何驾驭神经系统。

这位备受赞誉的神经科学家在过去15年里创办了多家生物技术公司，其中两家通过研制出针对 精神分裂症 和 产后抑郁症的开创性药物而取得了罕见的成就。在从事初创企业工作之前，保罗负责礼来公司的神经科学药物开发。在他的领导下，该公司将备受推崇的脑部药物再普乐和欣百达推向市场。每种药物在巅峰时期的年销售额约为50亿美元。

疼痛在欣百达的商业成功中扮演了出人意料的角色，该药最初用于治疗抑郁症。尽管开发人员对疼痛并不太感兴趣，但越来越多的证据表明，像欣百达这样的分子也具有镇痛特性。这促使礼来公司进行了一系列实验，并在2004年至2010年间获得了针对几种慢性疼痛的批准。即使在现在，欣百达仍是化疗引起的神经痛的 首选药物 。

像礼来这样的故事本可以点燃对疼痛领域的广泛兴趣——尤其是正如保罗回忆的那样，在欣百达首次上市前后，相关科学正在迅速发展。事实上，研究人员最近取得了一项 重大发现：通过使某些“钠离子通道”蛋白的基因失活，他们可以阻断小鼠体内的关键疼痛信号。也许人类身上也是如此。

但在随后的几十年里，疼痛研究的进展比预期要慢，这或许就是大多数大型制药公司仍不愿投入的原因。虽然有过几个值得注意的进展，比如2010年代末出现的 一类新型偏头痛疗法 ，但在癌症疼痛方面，还没有真正具有突破性的进展。

这引发了患者和医疗提供者明显的挫败感，其中一些人认为制药行业把投入疼痛研究的有限精力浪费在了阿片类药物的改剂型上，而不是新机制上。

“他们把廉价的阿片类药物放进特殊的皮肤贴剂里让它缓慢释放，然后收取十倍的价格。他们所做的就这些，”德克萨斯大学MD安德森癌症中心疼痛医学系教授比利·许说。

今年，Vertex制药公司的一种堵塞钠通道的药物Journavx带来了一些急需的乐观情绪，它作为“急性”疼痛的非阿片类治疗药物 获得了里程碑式的批准 。至少九家较小的生物技术公司以及礼来公司，都希望追随Vertex的脚步，推出 各自的疼痛药物 ，靶向这些蛋白质。有传言称，钠通道药物或许能唤醒一个沉寂的领域。

“我们有了更好的工具、更好的靶点、更好的生物学，”保罗说，但“现在仍处于早期阶段。很大程度上取决于有多少临床试验得出阳性或阴性结果。这将决定人们继续投资的热情程度。”

虽然医生们希望Journavx这类药物能带来更多进展，但他们并不认为该药物本身对癌症引起的那种顽固疼痛有用。梅奥诊所的姑息治疗专家雅各布·斯特兰德指出， Vertex的研究 发现Journavx优于安慰剂，但效力并不强于氢可酮和对乙酰氨基酚的组合——他所见到的几乎所有癌症患者都已经尝试过这种治疗方案并已用尽。

丹娜法伯的比奇也持类似观点。“我没有数据表明它对我的患者有帮助，”她说。

她的看法并不太令人意外，因为Vertex设计的实验是为了证明Journavx对事故或手术后短暂的疼痛有效。尽管该公司希望将该药物的用途扩展 到慢性病症，但其在那方面的工作集中在糖尿病或坐骨神经痛引起的神经痛上，而非癌症。紧随Vertex之后的钠通道药物开发商中，几乎没有一家有针对癌症相关疼痛的项目。

这些选择体现了开发者在进入一个成熟领域之前通常所做的风险回报评估。

“一家公司会仅仅针对癌症疼痛吗？我不确定，除非某种与癌症相关的特定疼痛状况的机制非常、非常、非常明确，”保罗说。“否则，那很可能是一个非常冒险的开发命题。”

阿片类药物使这些计算进一步复杂化。由于它们在镇痛方面的有效性，吗啡或羟考酮等药物设定了如此高的标准，以至于可能阻止开发者瞄准其他大脑或神经通路。

“从商业角度来看，挑战在于找到一种明确优于廉价阿片类药物或廉价非甾体抗炎药的东西。你必须击败这些宝贝，”保罗说。任何能做到这一点的公司“都将获得真正、真正的回报。患者也将从中受益。”

目前，阿片类药物仍是应对癌痛最久经考验的方法。这种依赖带来的危险既有显而易见的——成瘾和戒断的幽灵，也有隐蔽的——比如这些药物通常引起的逐渐加重的疲劳或肠道刺激。

3. 倡导者

迈克尔·图伊被告知要安排好身后事。

他一直忍受着严重的背痛，仿佛有一把热刀在扭绞他的腰椎。但图伊想，自己既是两个年幼孩子的父亲，又是一个大多数日子都要在混凝土地面上站上数小时的模具工，可能只是肌肉拉伤了。

然而最终，疼痛变得如此难以忍受，他去求助一位骨科医生，医生安排了核磁共振检查。扫描显示一个肿瘤正在侵蚀他的脊柱底部。他也患上了多发性骨髓瘤，这是一种通常影响年龄是他两倍的人的癌症。医生说，36岁的图伊可能只剩两到三年的寿命。

在2000年确诊后，图伊接受了一系列详尽的治疗。先是低剂量放疗，然后是高剂量放疗以根除肿瘤。到2002年冬天，他接受了干细胞移植，因为他的骨骼已经薄到咳嗽或打喷嚏就会折断肋骨的程度。

每次治疗都很痛苦，但没有什么能比得上2005年那次手术——那次手术旨在用骨水泥加固他被癌症损伤的骶骨。就像滤网中的酱汁一样，骨水泥渗过他多孔的骨骼，到达他的坐骨神经，使其发炎。他从未感受过如此剧烈、持久的痛苦。这使他丧失了行动能力。他不得不重新学习如何走路。虽然低剂量阿片类药物此前能缓解他的疼痛，但那次手术后，他只能靠每天服用大得多的剂量才能正常生活。他坚持这种方案大约12年，那时他开始想：“我还活着，也许我不该用这么多？”

图伊战胜了癌症的厄运，并与妻子罗宾一起成为倡导者，罗宾在国际骨髓瘤基金会担任患者支持副总裁。他坚持认为，即使与那些残酷的手术相比，他完全停用阿片类药物的第一年也是他一生中最糟糕的时期之一。在疼痛特别剧烈发作时，他偶尔仍会服用小剂量，但他拒绝连续几天服用。

“我再也不会经历那种事了，”图伊说。“你几乎成了它的囚徒。”

许多癌症患者都能感同身受。他们担心长期使用阿片类药物会导致依赖，或损害激素功能、生育能力、性唤起和骨骼强度。塞奇就是其中之一，她说过去几年她一直致力于进一步减少每日羟考酮的用量——这是一个“噩梦般的”过程，特征是类似流感的戒断症状，包括头晕、恶心和腹泻。

矛盾的是，长期接触阿片类药物还可能导致痛觉过敏，即对疼痛的反应过度敏感。

因此，处方阿片类药物在癌痛管理中是一把终极双刃剑。它们饱受诟病，使数百万人陷入过度用药的恶性循环。2023年， 近860万美国人 （12岁及以上）报告在过去一年中曾滥用处方阿片类药物。

然而，与其他可用药物相比，它们往往能提供最明确的缓解途径。“在癌症中，有某种因素在驱动持续的损伤并真正重塑神经系统，”梅奥诊所的斯特兰德说。“这就是为什么阿片类药物仍然是基石，因为我们看到持续的损伤和疼痛的不断加剧。”

医生们认为，在经验丰富的肿瘤科医生和医疗从业者的密切监督下，阿片类药物可以安全地开具处方，风险也能得到很好的缓解。数据似乎支持这一点。两年前，美国记录了近8万例涉及阿片类药物的过量死亡。与 阿片类药物流行的早期 相比，这些案例的主要驱动因素是非法的芬太尼，而非处方药。

虽然阿片类药物的成瘾潜力必须认真对待，但癌症医生表示，他们更担心的是需要这些药物却无法及时或根本无法获得药物的患者人数急剧上升。

供应限制是罪魁祸首之一。政府 严格限制 常用处方阿片类药物的生产。生产设施本身也在老化，容易受到干扰。吗啡和氢吗啡酮（商品名 Dilaudid）只是目前 供应短缺 的几种阿片类药物。由于用于癌痛的阿片类药物大多是低成本的仿制药，企业迅速修补供应链漏洞的经济动力较小。

即使药物有库存，保险公司也可能不批准其使用。事先授权，即保险公司坚持在开具处方前批准治疗的过程，已成为“我们在癌痛管理中的祸根”，斯特兰德说，他的诊所每周有超过150次门诊就诊。

根据他的经验，斯特兰德发现几乎不可能让保险公司批准像 Xtampza 或丁丙诺啡这样较难滥用的阿片类药物。即使他们批准了，自付费用每月总计数百美元也并非闻所未闻——这是许多患者无法克服的经济障碍。

达纳法伯姑息治疗部的高级医师 Perla Macip-Rodriguez 在为患者获取某些长效阿片类药物时也遇到了类似的障碍。“费用对我们的患者来说是不可能的，”她说。“所以我们从没见过。我们从不给患者开这种药。”

据弗雷德·哈钦森癌症中心的医生、华盛顿大学疼痛医学教授德莫特·菲茨吉本称，保险公司对阿片类药物处方的影响既是“巨大的”，也是不可预测的。

“我的印象是，归根结底取决于成本、什么被[视为]具有成本效益，以及保险公司与阿片类药物制造商之间的安排，”他说。“阿片类药物处方的选择在很大程度上已经不在医生的掌控之中。”

处方挑战还不止于此。

4. 医生

朱迪思·佩斯在30多年的疼痛医生生涯中，从未见过一种药物受到如此多的关注。

环苯扎林是一种用于放松肌肉的旧药。它是否对其他方面有价值仍有待讨论。然而，目前担任西北医学癌症疼痛项目主任的佩斯注意到，环苯扎林的处方量“大幅”增加，她将这一增长归因于治疗文化的转变。

由于过量用药流行的创伤，医学项目开始引导学员使用非阿片类止痛药。该领域的资深人士现在担心这种信息传递走得太远了。他们说，他们较年轻的新同事对开具阿片类药物感到非常不安或不熟悉，以至于即使替代药物效果不佳，他们也不会使用这些药物，这让患者不必要地承受痛苦。

据佩斯说，在患者的治疗计划中加入三到四种效果较差的药物并不罕见。

“在过去10到15年里，阿片类药物流行问题确实吓坏了所有人——公众、初级保健医生、肿瘤科医生，甚至疼痛医生，”纽约大学朗格尼疼痛研究与治疗中心的麻醉科医生邹胜平说。

处方数据反映了这种焦虑。一项研究 于今年3月发表，检查了375名转诊至门诊姑息治疗的癌症患者，发现他们的阿片类药物处方从2016年到2021年下降了80%。研究作者写道，这种下降引发了对癌痛治疗不足的担忧，并表明“需要为医生和患者开展教育举措，以促进适当和安全地使用阿片类药物，并消除相关的误解。”

然而，教育困境不仅限于阿片类药物。各地的疼痛项目都没有培养出足够的专家来应对越来越多多年带癌生存的患者。

据菲茨吉本称，许多毕业生“没有充分接触癌痛的复杂性”，因此难以应对治疗中“最重要的”部分，即准确诊断患者不适的根本原因。

由于专家如此之少，肿瘤医生常常承担起这一职责。然而，他们也缺乏一些必要的专业知识。肿瘤学家也 日益精疲力竭 ，并不总有额外时间应对疼痛的变幻无常——疼痛在患者的扫描或就诊之间可能时轻时重。

“癌痛如此难以预测，而治疗又可能带来许多问题，”菲茨吉本说。“如果要管理好它，就必须有一个能够应对不断变化的需求的系统。一个月、两个月、一年才见一次患者是不够的，因为情况时刻在变。”

塞奇坚称，她在治疗过程中做出的最佳选择是被分配给一个疼痛团队——这在一些中心是一种奢侈。

肿瘤学家“希望你安静，我这么说并不是贬义。他们只是希望你平静。他们希望你的问题得到解决，”她说。“而答案就是：给他们更多的止痛药。我就是这样一天用上六种阿片类药物的。他们不断加量，因为答案根本不存在。”

在MD安德森癌症中心的Huh看来，改善癌痛管理的最佳方式是更好地教育肿瘤医生，并加强他们与疼痛专家之间的沟通。这需要减少治疗中心各部门之间的隔阂。

肿瘤医生采用的一种变通方法是转诊至姑息治疗，后者可以与患者及其家属就疼痛治疗目标进行更深入的讨论。

但如果期望姑息治疗团队在更长的时间跨度内随访这些患者，就需要大量注入资源。十多年来，卫生当局一直发出警报，称美国需要增加数千名姑息治疗医生，以满足激增的需求。此外还需要护士、牧师、心理学家以及应对保险公司和药房的支持人员。

这样的推动几乎肯定必须来自规模更大、更富有的学术中心。

“所有这些最终都会落到患者身上，”佩斯说。“他们听到阿片类药物流行病的种种细微之处。他们在去药房时面临障碍。他们感到被评判、被污名化，并开始担心能否获得药物，于是开始配给用药。”

“这真是一场疼痛控制不足的不幸完美风暴。”

5. 疼痛

疼痛，尤其是癌症引起的那种疼痛，已被证明是一个强大的对手。它让科学家困惑，让医生受骗，让患者萦绕于心。也许比任何其他东西都更甚，疼痛感觉总是领先两步。

人们急切地想要扳回一城。在癌症中心，医生们正在试验分层治疗方法，结合疼痛泵、神经阻滞、阿片类药物和非阿片类药物，甚至包括氯胺酮和大麻等曾经有争议、现在被更多接受的干预措施。

“目前，在已知的机制中，我们并不一定缺少好的药物，”比奇说。“我觉得我们几乎需要一整个新类别。但我不知道有谁能找到它。”

在那里，研究人员正在取得一些进展。美国国立卫生研究院5月报告称，在一项早期试验中，一种从仙人掌类植物中提取的新疗法 似乎安全有效 ，可控制顽固性癌痛。

美国国立卫生研究院围手术期医学部的高层官员称赞该疗法易于个性化，并可为严重癌痛患者的生活“恢复一些正常”。

在其他地方，哈佛大学和弗吉尼亚联邦大学的科学家最近揭示了 神经浸润性肿瘤 以及 导致化疗引起的神经病变的炎症 背后的遗传学新线索。

规模较小的生物技术公司也继续在更广泛的疼痛领域发起攻势。总部位于新泽西的开发商Tris Pharma计划为其双效药物寻求批准，该药旨在模拟阿片类药物，但不产生使其如此成瘾的欣快感。Tris的创始人兼首席执行官曾表示，其公司的 根本目标 是取代阿片类药物。

保罗的初创公司之一Rapport Therapeutics正在研发 至少两种 疼痛实验药物。其中进展较慢的一种靶向烟碱激活离子通道，正在评估作为慢性疼痛的潜在治疗方法。

目前尚不清楚，甚至可能不太可能，任何在研药物最终会对癌痛有用，因此患者在此期间只能将就应对。

图伊多年来学会了如何不让疼痛主宰自己的生活。他仍然有疼痛，双脚还有神经病变。“但我还在这里，”他说。“我在这里和家人在一起，比不得不应对疼痛更重要。”

塞奇也有神经病变。到了晚上，刺痛感如此明显，她感觉像有蜘蛛在腿上爬。不过，她拒绝尝试新药。她的床头柜上已经没有空间再放一个药盒了。

她说，知道自己疼痛程度永远不会为零，她感到平静。她不需要它为零。她想保持清醒、有意识，而疼痛告诉她体内潜伏着什么以及如何应对。

大多数日子里，这意味着塞奇生活在她所说的“5分”疼痛水平。

“这是一种无法释放的疼痛，一种行走时压得你沉重的沉重感，一种髋部的压迫感，让你无法弯腰，”她说。

“它让你喘不过气来。”

视觉编辑Shaun Lucas和新闻图形开发人员Julia Himmel也对本报道有所贡献。