即便对于财力最雄厚的制药公司来说，140亿美元也绝非一笔小投资。这样的资金足以购买大型生产工厂、光鲜摩天大楼里的办公室，以及专门用于特定研究的整片园区。但百时美施贵宝却有不同打算。

去年年底，这家制药巨头同意斥资这么多 收购Karuna Therapeutics，这是一家总部位于波士顿的生物技术公司。Karuna最先进的药物可能在9月底前获批用于治疗精神分裂症，这将是几十年来首次有一种新型抗精神病药物上市。一些华尔街分析师预计，该药物将成为超级重磅炸弹。

百时美施贵宝也看到了重大机遇，尽管尚不足以将精神病学列为最优先事项。“失败率仍然非常高，”领导该公司主要神经科学研究中心的Richard Hargreaves指出。“这也是神经精神病学转入生物技术行业的原因之一。”

“像百时美施贵宝这样的大型企业，我们会观察[生物技术公司的努力]如何展开，而不会自己投入大量资源，”他说。“就我个人而言，我看不到我们会改变[这一]策略。”

精神科药物曾经是大型制药公司的基石，但在过去20年的大部分时间里一直被忽视。开发者和投资者 给出了集体撤退的各种理由，但他们的决定最终归结为美元和美分的算计。大脑研究变得过于困难、昂贵且风险高，而在其他地方可以更轻松地赚钱。

这种撤退给数亿患有精神分裂症、抑郁症和物质使用障碍等疾病的人留下了新疗法的空白。

如今，得益于对Karuna的收购、其药物可能获批，以及 艾伯维以90亿美元收购Cerevel Therapeutics的提议——该公司正在研发一种类似的精神分裂症疗法——神经精神病学在久违之后重新成为焦点。虽然医生和研究人员欢迎这种兴奋情绪，并认为这对推动该领域向前发展是必要的，但他们也怀疑这种重新燃起的投资热情是否会昙花一现，因为历史上阻碍这一药物开发领域的许多问题仍未解决。

“过去是未来的很好预测指标，”西奈山伊坎医学院神经科学系主任兼药物发现研究所所长Paul Kenny说。“我认为制药公司可能仍会持怀疑和谨慎态度，因为至少在过去10年里情况一直如此。”

“我不知道什么会改变这一点，”Kenny说。“需要发生一些大事。”

破解大脑

在许多方面，大脑似乎直接出自科幻小说。一团 850亿 个神经细胞充当身体的控制中心，指导从情绪、运动和感官到我们如何思考、做梦和解决问题的一切。它是“使我们成为人.”

的器官。不出所料，它也是最复杂的。就在去年，一个国际科学家团队确定了 超过3,300种细胞类型 存在于大脑中。

据Kenny说，研究人员“在理解方面只是触及表面”。“基本上，每周都会有一篇新论文发表，[向我们展示]细胞如何以我们以前不了解的方式连接，如何以我们以前未曾领会的方式运作。”

对制药商来说，这种理解的缺乏带来了代价高昂的挫折。在阿尔茨海默病领域，像 礼来, 罗氏 和 渤健 这样的公司各自花费数亿美元研究药物，但最终在大型临床试验中失败。而在渐冻症领域，超过六种潜在疗法 在过去几年里未能通过关键研究.

在神经精神病学领域，失败如此司空见惯，以至于寻找新疗法已成为——正如一篇 最近发表在《自然》上的文章 所强调的——“少数几家规模较小、更敢于冒险的生物技术公司和少数几个学术药物发现项目的专属领域。”Karuna就是这样一个例子，其“KarXT”精神分裂症药物是由礼来多年前丢弃的一种分子制成的。

虽然所有药物开发都昂贵且耗时，且 成功几率极低，但神经精神病学领域的挑战尤为严峻。研究人员认为，情绪和行为障碍很可能是由一系列基因的微小贡献引起的，而不是仅仅一两个有缺陷的DNA序列。这些盘根错节的原因使得选择靶向哪些蛋白质或分子变得更加困难。

一旦选定靶点，就会设计药物，然后在动物身上测试，以预测它们在人体中的作用。但这些“模型”在精神病学中不太可靠，因为它们假设动物和人类以相似的方式表达复杂的情绪和行为。在小鼠身上，很容易看出一种疗法是否能缩小肿瘤或减轻肿胀。但要判断小鼠的焦虑是否类似于人的感受，或者这种压力是否会累积成类似抑郁的状态，则要困难得多。

“像我这样的科学家有很多要负责的，”Kenny说。“我们采用动物实验程序，并过于轻易地外推到人类。”

在如此不稳固的基础上，精神病学药物项目一旦进入人体试验阶段往往就会崩溃。大多数其他临床研究领域至少能够 依靠生物标志物 ，就像汽车仪表盘对驾驶员的作用一样，发出体内状况的信号。但科学家在大脑药物开发方面总体上发现的此类标志物相对较少，而在精神病学领域则 几乎 没有 。

这迫使临床医生依赖调查和问卷等主观评估，这在作为药物测试金标准的大型安慰剂对照试验中可能是一个特别的问题。多年来， 一长串 有前景的 疗法 用于抑郁症和其他情绪障碍，但因对照组患者表现好于预期而未能达标。

精神病学研究“众所周知很难做，因为你要尽一切努力尽量减少安慰剂反应，”瑞穗证券分析师Graig Suvannavejh说，他曾在艾伯维、渤健和生物技术公司Alzheon担任业务开发职务。

“为了有望获得高质量的试验结果，需要投入很多，”他说。“但在精神病学中，变量如此之多，以至于你可能非常努力，但仍然不知道会得到什么。”

诊断这些疾病并非易事，这使得试验设计者的任务更加复杂。

例如，精神分裂症患者可能表现出各种各样的症状，从幻觉等“阳性”症状到缺乏动力等“阴性”症状。同时，他们可能患有创伤后应激障碍等其他疾病，或者无法同意并遵守研究规则。

“如果某人只有精神分裂症，那将是最理想、最干净的参与者，”马萨诸塞州总医院的精神科医生Carol Lim说。“现实中……这是一个完整的谱系。如果你有1,000名精神分裂症患者，每个人看起来都会不同。”

总而言之，这些陷阱和障碍给精神病学药物开发带来了不祥的名声，一些专家形容其实验室的早期科学与制药公司想要的药物之间存在一道不可逾越的鸿沟。

在跨越这道隐喻性的峡谷方面进展甚微，这就是为什么KarXT的故事如此非同寻常。

发现新事物

KarXT的历程有详细记载，因为它不仅代表了一个极其艰难领域中的罕见胜利，还体现了运气在抗精神病药物发现中扮演了多么核心的角色。

20世纪90年代，礼来正在探索一种名为占诺美林的药物能否改善阿尔茨海默病患者的认知。一项 近350人参与的试验 显示它产生了适度的影响。但更令人惊讶的是，研究人员注意到该药物似乎能平息阿尔茨海默病常伴随的破坏性行为和精神病性症状。

这些发现尤其诱人，因为占诺美林不同于现有的抗精神病药物——后者都阻断多巴胺，这是一种脑细胞交流所需的化学物质，但被认为过量时会引发精神病。相反，礼来的药物主要通过增强某些“毒蕈碱受体”起作用，这些蛋白质遍布全身，并与另一种神经递质乙酰胆碱相互作用。

尽管多巴胺抑制剂有效，但它们常常导致体重增加、镇静和其他健康问题，使患者转而换药或完全停药。一种更可耐受的选择可能极具价值，因此礼来公司对研究人员的发现产生了兴趣，并针对少量精神分裂症患者开展了一项独立研究。

同样，呫诺美林对精神病产生了积极影响。但它的作用范围超出了大脑，延伸到了肠道，在那里引起了消化问题。由于这些副作用，礼来公司最终将该药物搁置，直到2012年Karuna以 区区10万美元的低价.

Karuna在三年前诞生，是安德鲁·米勒的创意结晶，他当时是PureTech Health的高管，这家生物技术初创公司孵化器让Karuna得以起步。米勒相信呫诺美林仍然可能有效；它只是需要与一种能抑制大脑以外毒蕈碱活动的药物配合使用。Karuna团队找到了这样一种药物，并将这一组合命名为KarXT。

“当时存在大量的怀疑，”PureTech首席执行官达芙妮·佐哈尔说。“大概有100位投资者放弃了这个想法。”

然而，自2019年以来，该疗法已在三项中大型临床试验中取得成功。KarXT不仅显著降低了精神分裂症症状的严重程度，而且没有导致过度体重增加、烦躁不安或运动问题， 尽管存在其他副作用。Karuna去年秋天向美国食品药品监督管理局提交了批准申请，该机构打算在9月26日前做出决定。

虽然抗精神病药物领域已有一些创新，例如长效注射剂，但KarXT被视为一次飞跃。“30年来你第一次看到新机制正在开花结果，”哈格里夫斯说。

在麻省总医院，林发现患者前来就诊时会询问KarXT，并渴望尝试，因为他们听说该药有效且不会导致体重增加。

“这是我们第一次不直接靶向多巴胺受体。因此我们避免了很多副作用。这真是件好事，”林说。

尽管充满期待，医生们并不确定这一里程碑究竟能给患者带来多大益处。他们指出，在那些KarXT研究中，主要治疗期仅持续了五周，且从未将该药物与另一种抗精神病药物进行对比。他们还表示，在临床试验的严格管控之外，患者可能不会发现KarXT同样有效或同样容易坚持使用。

鉴于FDA已批准 近二十多种 抗精神病药物，其中许多已有廉价的仿制药版本，保险公司会多大程度上覆盖像Karuna这样的药物是另一个未知数。

“在实际使用方面，我们还有很多不知道的，”西达赛奈医疗中心神经心理学家兼转化研究主任米齐·冈萨雷斯说。“你真的必须确保它比市面上所有其他更便宜、更容易获得的药物都要好。”

哥伦比亚大学医学中心精神病学教授、Karuna科学顾问委员会前成员杰弗里·利伯曼预计，KarXT最初将是一款“巨大”的产品。此后，医生们将密切关注该药物的疗效，以及它能否满足患者的高期望。

在华尔街，预期同样很高。投资公司Cantor Fitzgerald的分析师预测，KarXT的销售额将从2026年起达到每年10亿美元，而Stifel分析师保罗·马泰斯估计峰值年销售额将超过100亿美元。

马泰斯还表示，另外三家推进毒蕈碱受体药物的公司——Neurocrine Biosciences、Neumora Therapeutics和MapLight Therapeutics——可能会在Karuna和Cerevel收购之后看到 交易撮合者更多的兴趣 。

“它们的作用机制如此完全不同，而且大多数精神分裂症患者病情控制不佳，这可能使这类药物成为一个真正庞大的类别，”马泰斯说。

构建研发管线

除了毒蕈碱类药物，还有少数其他药物类别正在将注意力重新引向神经精神病学。

刺激“食欲素”蛋白已被证明对发作性睡病患者有帮助，因此像 武田制药, Jazz Pharmaceuticals 和 Alkermes 等公司正试图加速靶向食欲素的药物上市。

另一组被称为“TAARs”的蛋白质被视为治疗精神分裂症和其他精神病的 promising 靶点。这些药物中最先进的来自日本开发商住友制药和大冢制药，最近在两项后期临床试验中进行了评估，但 未能达到主要目标 。

一个名为TRPC的基因编码 参与神经细胞功能的蛋白质，而研究 已 表明 抑制其中两种可能对多种精神疾病有帮助。德国制药商勃林格殷格翰正在用一种 处于中期测试的药物 来验证这一假设，用于治疗PTSD和重度抑郁症。Karuna也进行了投资，从 现已倒闭的Goldfinch Bio.

获得了实验性疗法的独家权利。药物研发者也在重新审视一个影响压力、情绪和疼痛的知名蛋白质家族。早期调节这些“κ阿片受体”的尝试导致疗法因副作用而受阻。 Cerevel, 强生 和 Neumora 正在开发用于治疗重度抑郁症的新版本，他们设计得更安全。

可以说最热门的研究领域是迷幻化合物。长期以来，由于 棘手的法律和科学问题而被忽视，迷幻药正被更认真地视为可能的治疗方法，用于 焦虑, 抑郁 和 精神病.

去年夏天，FDA发布了 初步指南 ，面向对此研究感兴趣的制药商——自2019年该机构授予 首个此类批准 给强生为治疗抑郁症开发的氯胺酮衍生物以来，这一群体已大幅扩大。据杰富瑞分析师称，该药物以Spravato为名销售，年销售额有望达到7.5亿美元。

预见到巨大回报，投资者一直在向专注于迷幻药的生物技术公司投入资金。今年1月，Lykos Therapeutics 筹集了1亿美元 ，以支持一种基于摇头丸的PTSD药物。而最近，试图用许多蘑菇物种中发现的化合物治疗抑郁症的Cybin公司 筹集了1.5亿美元.

百时美施贵宝的哈格里夫斯预计，随着更多药物获准进行人体试验，迷幻药领域将取得进展。“我认为，通过这种方式，我们会找到进入神经精神病学的新方法，和其他任何方式一样多。”

在更广泛的层面上，苏瓦纳维感觉他仿佛看到精神病学药物的中后期试验数量在增加。他说，与往年相比，数据“相当丰富”。

尽管如此，精神病学仍只占临床研究的一小部分。医疗服务和信息提供商Iqvia的 最近一份报告发现，神经病学占去年启动的所有人体研究的10%。精神分裂症和抑郁症各有约60项，焦虑和睡眠障碍则少得多。

“基于我们[对大脑]真正蓬勃发展的理解，我认为研发管线不应该像现在这样空，”肯尼说。“我们确实感受到了压力，因为那些研发管线并不真正存在。”

保持希望

不过，专家们认为这种压力不会永远持续。神经精神病学领域的突破已经在发生，例如利用光和化学物质控制神经细胞活动。成像技术也在进步，能够以 前所未有的清晰度.

观察大脑回路。“如果将成像与高度选择性的化学工具（即药物）结合起来，你就能开始理解[疗法如何影响]大脑回路，以及哪些大脑区域参与哪些反应，”哈格里夫斯说。

“这一直是该领域的一个目标，但我认为近年来已经好了很多。”

然而，百时美施贵宝愿意等待。哈格里夫斯说，公司并不打算围绕Karuna建立庞大的神经精神病学组织，而是乐于依靠外部合作伙伴。

其他制药公司也可能采取类似策略。这意味着规模更小、更专精的制药商很可能将承担大部分神经精神病学研究。有人或许会认为，这反而是好事。像KarXT这样的药物项目，在大型跨国公司中更容易被忽视，因为这类公司通常会将注意力和资源分散到针对不同疾病的各个部门。

这些大型公司的存在是否是该领域繁荣的必要条件，也是一个争论点。从Intra-Cellular Therapies到Acadia Pharmaceutical再到Alkermes，已有数家生物技术公司独立成功开发并商业化了精神科药物。

研究人员认为，重要的是在每一步渐进进展的基础上继续推进，并保持资源持续流入该领域。Gonzales说：“每当有[神经精神病学]新闻出现时，我认为我们都应该感到些许振奋，否则就没有理由抱有希望。而且我们必须抱有希望。我们必须投资于那些看起来有前景的事物。”

对药物开发者而言，大脑代表着 最后的边疆 在某种程度上，就像海洋深处或太空的广袤对其他科学家而言那样。根据利伯曼的说法，攻克它“绝非胆小者所能为”。

“与此同时，存在着巨大的未满足的临床需求，以及可观的盈利空间，”他说。“也就是说，如果你愿意迎接挑战，那它绝对值得付出努力。”

视觉编辑肖恩·卢卡斯为本报道提供了图片研究支持。