2019年底，全球最大的生物技术公司之一做出了一项决定，它当时并不知道，这项决定将有助于开创疼痛管理的新时代。

安进公司选择基本退出脑部药物研究并非事出无因。神经科学，即便在错综复杂的制药界，也是出了名的高风险、高成本，其种种挑战让许多研发者相信，把钱花在别处会更好。安进加入这一行列后，其部分被裁员工就在公司洛杉矶地区总部附近的街上找到了新工作——在西湖生物合伙人的风险投资人创办的一家初创公司里。

对西湖来说，时机正好，可以进军一个酝酿了三十年的科学分支，研究人员在其中发现，细胞外层的某些纳米级管状结构在疼痛中起着关键作用。这些“钠离子通道”很难研究，更难控制。但多年缓慢而艰苦的实验终于有了回报。

疼痛几乎是全人类共有的体验，长期以来一直是药物研发者眼中的“白鲸”级机遇。如果有人能找到一种比阿片类药物更安全的强效镇痛药，社会和财务回报将是巨大的。换句话说，这对西湖来说是一笔明智的赌注——该公司仅凭自身和相对较少的资金，就在2020年让这家名为Latigo Biotherapeutics的初创公司起步了。

“这是一项基础的台面科学实验，我们知道另一边可能是一个类似GLP-1、价值数千亿美元的市场，”该公司董事总经理大卫·艾利森在11月底的一次采访中说。

然而，当西湖团队第二年向其他投资者推介Latigo时，艾利森回忆说，反响并不热烈。在尖端基因药物有望治愈一系列毁灭性疾病之际，他们不愿在止痛药上冒险，即便是新型止痛药。“大多数人都说：‘2021年做疼痛公司？你疯了。’”

五年后，西湖被证明是对的。Latigo 融资1.5亿美元 ，来自去年3月宣布的一轮融资，恰逢Vertex Pharmaceuticals的首创离子通道阻滞剂Journavx在美国上市。尽管花了四分之一个世纪才结出果实，Vertex的工作已开始让药物研发的一片“坟场”复苏。少数几家公司正 追随其脚步 ，开发类似药物，包括 制药巨头礼来.

疼痛药物研究现在面临关键时刻。要让重大投资继续下去，该领域必须很快拿出除Journavx及其最接近的竞争对手之外、值得人们为之振奋的资产。这被证明很困难，因为测试新止痛药仍然是一项几乎无法逾越的任务。

Journavx本身尚未成为一些人所期望的巨大成功。尽管设计精巧，其效力似乎与弱阿片类药物相当，这让医生不确定何时何地它最有用，也让研究人员思考这类药物的效力是否存在硬性上限。要做出更优的东西，这个前提已足够令人生畏，可能让更多研发者甚至不敢尝试。

在华尔街，围绕Journavx的早期热度已因第一年销售令人失望而平息。分析师预计，在该药获批用于更广泛的疼痛适应症之前，收入不会大幅攀升。

“兴奋感肯定还在，”TD Cowen负责追踪Vertex的分析师菲尔·纳多说。“但最终，我们需要一些成功商业开发的案例，才能让这种热情持续下去。”

罕见的胜利

疼痛极难定义和攻克，它不断提醒我们，对人类自身生物学仍有多少未知。在Journavx之前，美国已有二十多年没有真正创新的止痛药获批。

Journavx 于2025年初获批，用于治疗事故或手术后通常感受到的短暂“急性”疼痛。正如纳多所描述的，这是一个“分水岭时刻”，在每年有 数百万美国人 报告滥用处方阿片类药物之际，提供了一种亟需的非成瘾性选择。涉及这些药物的过量死亡人数 每年仍达数千人 。

如今，医生在膝关节置换、肩部手术、拔智齿等各种情况后都会使用Journavx。4月，总处方量 超过100万.

“我们看到了很高的接受度，尤其是在那些希望尽可能远离阿片类药物的机构中，”Vertex首席商务官邓肯·麦凯奇尼说，他负责监督此次上市。“我们对迄今的进展非常满意，但要改变全球疼痛治疗，我们还有很长的路要走。”

高需求并未让上市一帆风顺——也不便宜。去年，Journavx是Vertex间接成本激增20%、即 近3亿美元的主要原因。公司首次采用了大型制药公司的营销策略。它在电视、Instagram和YouTube上投放广告，与 杰森·塔图姆 和 亚历克斯·史密斯等知名运动员合作，并正与林赛·沃恩洽谈。

支出看来还将进一步增长，因为Vertex几周前刚将Journavx销售团队规模翻倍，从150人增至300人，以争取更多医生常规开具该药。

尽管许多药物上市都伴随学习曲线，但Vertex的销售增长似乎不够快，难以安抚股东。Journavx上市第一年销售额略低于9000万美元。其中大部分时间里，其表现都低于分析师预期。

“当然，人们对这款药的看好程度已不如一年前，”Stifel分析师保罗·马泰斯说。

在艾利森看来，Journavx的表现已如任何人所能预料的那样好。即便如此，也可以说，如果这款药在一家拥有更全面、更偏向初级保健的销售团队的公司旗下，它就会更接近某些人设定的“几个季度内从零到十亿美元”的乐观标准。

“投资者看着这一切说：‘如果这药在礼来、强生或辉瑞手里，就会像卖万艾可一样。它会一抢而空，’”艾利森说。“我认为，这只是预期上有一点错位。”

Vertex明年将从每笔Journavx销售中保留更多收入，因为公司将减少在保险覆盖前为建立需求而免费赠送的药物。

不过，分析师认为，与慢性疼痛获批后涌入的资金相比，这不过是杯水车薪。慢性疼痛影响的人多得多—— 约四分之一的美国人 ——而且长期使用阿片类药物在此类患者中令人极为担忧。

由于急性疼痛处方本质上非常短期，该领域的药物必须快速获得报销并大规模发放，才能带来可观收入。“慢性疼痛则完全不同，”马泰斯说。因此，“包括我在内，大家仍然相信那是一个巨大的市场。”

Journavx进入这一利润丰厚市场的可能性，在去年夏天 一项坐骨神经痛研究失败 后变小了。它作为慢性疼痛药物的未来，现在取决于一项后期临床试验，该试验聚焦糖尿病引起的神经痛，定于 2027年产出数据.

“Vertex处境艰难，”纳多说。

Vertex手握130亿美元现金及现金等价物，外加每季度带来30亿美元收入的囊性纤维化药物组合，有足够深厚的财力在如此危险的市场中跋涉。规模较小的生物技术公司很可能做不到。

一记组合拳（或三连击）

Journavx还有另一个看似矛盾的问题：它异常安全。

这本应是明显优势，但在神经系统中，几乎没有什么事如此简单。事实上，一些最好的神经元稳定药物也是最“脏”的，意思是它们会肆无忌惮地与任意数量的分子伙伴结合。

相比之下，Journavx被校准为仅命中一个靶点——一种名为NaV1.8的钠通道，精度如导弹。这相当于在生物学上用手术刀而不是骨锯。但一种更优雅，另一种则各有取舍。“这种‘干净’可能正是它的阿喀琉斯之踵，也就是说，它可能没有真正阿片类药物那样的效力，”马泰斯说。

NaV1.8抑制剂还能榨出多少潜力，一直是Stephen Waxman苦苦思索的问题。这位耶鲁大学神经学教授数十年来研究离子通道和一种名为“着火人综合征”的罕见病，这使他成为疼痛科学领域的权威声音。为了寻找答案，他和同事 设计了一套系统 ，以便有效地与痛觉细胞进行“对话”。

他们使用配备电极的超细玻璃移液管，将大鼠神经元连接到能够复制离子通道电脉冲的专用计算机上。计算机可以实时上调或下调脉冲，以确定需要多大程度的NaV1.8阻断才能抑制疼痛信号。

他们发现，将电流降低区区25%至50%就已足够。更直白地说：药物不必完美中和该通道，就能提供足够的疼痛缓解。

这还不是全部。哈佛医学院主导的另一项研究 观察到 ，即使大部分乃至全部NaV1.8活性已被抑制，仍有少部分神经元继续发出疼痛信号。这些结果为一种日益增长的怀疑提供了佐证：至少在某些细胞中，仅靶向NaV1.8效果有限。Vertex自己的研究也暗示了这一点。去年夏天，一款被视为Journavx继任者的药物在一项关键研究中失败。对一些分析师而言，这一结果不仅削弱了该公司疼痛业务的前景，也证实了开发更好的分子将比此前预想的困难得多。

虽然这样的挑战可能吓退竞争对手，但也带来了机会。研究人员怀疑，离子通道调节剂的组合疗法或许能够突破NaV1.8的天花板。他们目前正在探索分层方法，不仅调控该蛋白，还调控其家族中的其他近亲成员，如“1.7”和“1.3”，以及更远亲的钾通道。

“我们追求的不是一种‘脏药’，怎么说呢，而是一种可控的混乱，”Waxman说。

“存在大量的组合可能性，”他补充道，“所以工作进展缓慢。但这是我们前进的一种方式。”

Ken Harrison将药物组合视为疼痛领域投资的下一步合理方向。作为Novo Holdings的高级合伙人，Harrison所在的机构是Ozempic制造商诺和诺德的控股股东，该公司至少投资了四家疼痛领域的初创企业，包括SiteOne Therapeutics——礼来于2025年通过一项价值高达10亿美元的交易将其收购。

Vertex和SiteOne此前 同意合作 开发针对NaV1.7的非阿片类止痛药。在上周的财报中，Vertex指出其继续推进临床前NaV1.7抑制剂，可单独使用或与NaV1.8药物联用，用于治疗急性疼痛和神经病理性疼痛。

至少还有六家公司拥有NaV1.7研究项目。其中一家是离子通道专业公司Xenon Pharmaceuticals，得益于一款备受关注的癫痫和抑郁症治疗药物的 积极数据 ，其股价在过去12个月中飙升了近60%。

在疼痛领域，Xenon已将 一款NaV1.7阻断剂 连同一种钾通道开放剂推进至早期人体研究。Matteis表示，这家加拿大制药商宣称拥有“可能是目前疼痛领域最被低估的管线项目”。

一个值得投资的空间

据Harrison讲述，SiteOne在2010年成立后不久便进入了Novo Holdings的视野。该公司在远处密切关注了14年，之后才出手领投这家生物科技公司的 1亿美元融资轮.

Novo Holdings迈出这一步，部分是因为Vertex开创的先例，部分是因为SiteOne的领导层和令人鼓舞的早期数据。Harrison团队在进行尽职调查时听到的故事也产生了吸引力。其中一次令人动容的对话是与一位急诊科医生，他估计在20年的诊疗生涯中，自己开出了超过1万张阿片类药物处方。

从统计上看，其中一些患者成瘾了。有些人可能已经死亡。“这件事一直萦绕在他心头，”Harrison说。“而且我认为他不是唯一有这样的经历的人。许多医生都对其他药物感兴趣。”

数千万急需新型安全药物的患者群体，通常对制药商具有不可抗拒的吸引力。然而，疼痛领域与大多数开发领域不同——在那些领域，动物实验或分子标志物至少能提供一些药物可能在人体中有效的可靠线索。疼痛不仅在物种之间存在巨大差异，在人与人之间也千差万别，这是一个阻碍了无数潜在疗法的黑箱。

这种潜在风险反映在交易和资金上。除了2010年代出现的一类新型偏头痛疗法之外，大型制药公司已经有一段时间没有在该领域投入大量收购资金了。支撑Latigo和SiteOne的九位数融资也是异常现象。其他追逐疼痛领域的生物科技公司获得的风险投资资金则寥寥无几。

“曾有一位生物制药领域的决策者对我说，‘投资疼痛研究，你一定是疯了，’”Waxman说。

他们有先例可循。精神分裂症虽然是一种不同的疾病，但也影响着广泛的人群，并且始终是制药商眼中诱人的机会。然而，百时美施贵宝斥资数十亿美元收购的一款备受期待的藥物，在一个仿制药充斥的市场中未能取得突破，令投资者失望，并引发对其商业潜力的质疑。

Harrison去年年底表示，虽然他的团队仍对疼痛领域的机会感兴趣，但他们不太可能再次押注一家以NaV1.8为核心的公司。他补充说，疼痛药物组合更具吸引力，不过“我不能说我们已经找到了一个我们感兴趣的投资标的”。

更广泛地说，开发者的数量以及礼来这一资源丰富的大型企业近期的入局，也使得当前的投资前景比18个月前更加复杂。据Allison称，创办像Latigo这样的公司会更加困难，因为它需要“真正具有差异化，几乎像肥胖症领域一样”。

尽管如此，生物科技投资总是以浪潮形式出现。一次突破——无论来自Vertex、礼来还是一家小型初创企业——都可能引发下一波浪潮。

“有时候，风险投资者让羊看起来都像是独立思考者，”Allison说。

更正：本文早前版本错误陈述了迄今为止开出的Journavx处方数量，并错误归属了耶鲁大学所做的NaV1.8研究。