几十年来，科学家们一直在试验一种新方法，旨在靶向并摧毁与疾病相关的蛋白质。与大多数已获批药物不同——这些药物像调光开关一样调高或调低细胞信号——这种方法的目标是彻底清除细胞中的问题蛋白质。

这种被广泛称为靶向蛋白质降解的技术，可能为攻击那些传统制药技术令人沮丧地无法触及的蛋白质打开大门。它也可能是一种更高效地关闭已知疾病靶点的方法。

今年早些时候，该领域首次最清楚地看到了一类常见此类药物的表现如何。生物技术公司 Arvinas 表示，其一款 与辉瑞共同推进 的药物在一项大型乳腺癌研究中取得了成功。这一发现标志着此类药物首次通过 3 期临床试验。

然而，Arvinas 和辉瑞遭遇的更多是质疑而非赞誉。他们的药物名为 vepdegestrant，对部分患者仅显示出适度获益，对另一些患者而言并不比现有的一种主要药物更有帮助。它似乎也没有明显优于 其他药物，这使其潜力充满不确定性。

尽管如此，降解剂领域的势头仍在增强。自 Arvinas 的研究结果公布以来，另一家公司 Kymera Therapeutics 表明，其开发的一种 蛋白质摧毁药物 或许能够抑制一个其他公司难以触及的药物靶点。罗氏和诺华等大型公司已达成多项交易，表明制药企业认为降解剂才刚刚开始展现其前景。

作为一门制药科学，靶向蛋白质降解自 2001 年以来已日趋成熟。当时，科学家 Craig Crews、Ray Deshaies 等人发表了一篇关于一类蛋白质降解分子的奠基性论文，这类分子被称为蛋白水解靶向嵌合体，简称 PROTAC。此后，该领域已有二十多家生物技术公司成立，开发出清除棘手蛋白质的新方法 清除棘手蛋白质 ，这些方法有着 LYTAC、DUBTAC 和分子胶等晦涩的名称。其中多家公司已有药物进入或接近临床试验阶段。

“未来五年将有许多降解剂获批，对患者产生巨大潜在影响，”Kymera 首席执行官 Nello Mainolfi 预测道。

“药物发现是一项高风险、高成本的事业，”Arvinas 首席科学官 Angela Cacace 表示。“我们的模式有潜力改变我们治疗疾病的方式，包括癌症和神经退行性疾病等可怕、致命的疾病。”

什么是靶向蛋白质降解，它如何运作？

人体细胞通常擅长处理其正常运作产生的废弃物。利用被称为蛋白酶体和溶酶体的专门处理系统，它们可以分解受损蛋白质和磨损部件，防止废物的毒性积累。

它们实现这一目标的主要方式之一是通过一种名为泛素的微小标签。泛素标签将细胞垃圾标记出来，促使细胞将其清除。

但细胞并不总能识别哪些蛋白质对其有害。科学家们花费了数十年时间，试图弄清楚如何引导这一过程，并将其指向已知与疾病相关的蛋白质。

他们研究的结果就是现在所说的靶向蛋白质降解，从概念上讲，这有点像为细胞叫一项垃圾清运服务。专门设计的小分子药物可以将靶蛋白与一种用泛素标记它们的酶结合在一起，从而将它们标记为待销毁对象。

在 2001 年的论文中，Crews、Deshaies 等人描述了合成分子如何将泛素附着到不需要的细胞部件上。这种方法作为攻击传统药物通常无法结合的蛋白质的一种方式而受到关注——传统药物锁定的是蛋白质氨基酸杂乱结构中的“口袋”。后来，在 2010 年代， 科学家们意识到 ，Celgene 生产的几种血液癌症药物是通过蛋白质降解发挥作用的。

“这是一个偶然的发现，”研究靶向蛋白质降解的斯坦福大学教授 Nathanael Gray 说。他补充道，Celgene 药物的成功“激发了商业和临床对这种制药方法的兴趣”。

小分子降解剂通常由三部分组成：一个设计用于结合靶蛋白的组件；一个所谓的 E3 连接酶招募器，用于吸引负责标记问题蛋白质或细胞部件的酶；以及一个连接子。

“PROTAC 的美妙之处在于，你第一次能够真正劫持细胞天然的泛素-蛋白酶体机制，并靶向特定目标，”Cacace 说。

多年来，研究人员一直在努力开发一种有效引导 E3 连接酶的方法。但 2010 年代中期对一些 配体亚型的发现，以及它们在不同细胞类型中 的表达方式 ，为 Arvinas、C4 和 Kymera 等公司提供了更好的手段来开发降解剂药物。

Arvinas 的 Cacace 表示，这些发现是帮助公司“通向更强大工具”的“关键部分”，并催生了口服类药物分子。“它确实让我们实现了这一飞跃，”Cacace 说。

在此基础上，业界对这一更广泛的概念发明了多种变体。自 Crews 于 2013 年创立 Arvinas 以来，多家生物技术公司带着各自对这一理念的诠释出发，追寻通往溶酶体或蛋白酶体的不同降解剂路径。

大多数专注于 PROTAC 或“分子胶”，后者正在 Monte Rosa Therapeutics 和 Neomorph等公司开发中。它们比 更小 PROTAC 同类药物更小，因为不需要连接子，但设计和优化可能更难。例如，分子胶可用于引入或恢复促使细胞死亡的途径之间的通讯，而肿瘤细胞通常已适应避开这种死亡。

“你有点像是在创造一个弗兰肯斯坦式的情况，”Gray 谈到分子胶时说。

分子胶为公司提供了一种利用被称为诱导邻近的更广泛概念的手段，其目标同样是让两种蛋白质靠近，但目的可能不仅仅是降解。 Magnet Biomedicine最近与礼来达成协议，旨在利用分子胶激发合作性蛋白质-蛋白质相互作用。

还有一些公司，比如 Vicinitas Therapeutics，正在开发靶向去泛素化酶的嵌合体，简称 DUBTAC。PROTAC 的工作原理是给需要清除的有害蛋白质贴上标签，而 DUBTAC 则去除这些标签以挽救有用的蛋白质。例如，如果研究人员想要 保护抑癌蛋白质.

蛋白质降解剂有哪些优势？

靶向蛋白质降解的主要吸引力之一，是它提供了触达“不可成药”靶点的途径。

据估计， 85% 的人类蛋白质 无法被典型的小分子药物有效靶向。而受细胞膜保护的细胞内蛋白质，也无法轻易被抗体等生物药物触及。

小分子降解剂扩大了靶点范围，因为它们不需要像传统药物那样与蛋白质结合。

Kymera 靶向 STAT6 的口服降解剂 KT-621 就是一个很好的例子。STAT6 针对的是一种与两种细胞因子 IL-4 和 IL-13 相关的转录因子，这两种细胞因子对免疫细胞功能很重要。作用于这些受体的药物每年为制造商带来数十亿美元的销售额。仅阻断 IL-4 的 Dupixent，在 2025 年第一季度.

就为赛诺菲带来了超过 40 亿美元的销售额。借助 KT-621，Kymera 希望在更早的阶段介入，并 更好地攻击 疾病的根本原因。“用口服药物进入细胞的想法一直是治疗任何疾病的圣杯，尤其是在免疫学领域，因为这些是慢性疗法，”Mainolfi 说。

蛋白质降解剂也有潜力更高效地清除已经可以成药的靶点。例如，Arvinas 的 vepdegestrant 通过标记雌激素受体使其降解，从而降低其在 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中的表达量。

Arvinas 曾希望其药物能在整体上优于氟维司群——一种被称为选择性雌激素受体降解剂（SERD）的老药。它将 vepdegestrant 定位为一种无需注射、副作用更少的替代方案。但测试结果喜忧参半，可能给这款药物的前景蒙上阴影。

C4 Therapeutics 首席执行官 Andrew Hirsch 也指出，降解剂可能具有优势，因为它们可以通过利用连接酶识别靶蛋白来实现特异性。对于通过结合靶点发挥作用的药物——无论是可逆还是共价结合——他说，“仍然会有一些脱靶效应”。

哪些公司活跃在该领域？

自上个十年初以来成立的所有公司中，进展最领先的是 Arvinas，该公司已与辉瑞 提交申请 用于批准vepdegestrant用于ER阳性、HER2阴性且携带ESR1基因突变的乳腺癌患者。

尽管它可能不会在更广泛的患者群体中使用，但Arvinas和辉瑞对vepdegestrant的试验结果为降解剂的潜力提供了一些验证。该公司正在研究B细胞淋巴瘤的另一个临床前景，以及癌症和神经系统疾病的其他项目。

紧随其后的是Kymera和Nurix Therapeutics等公司。Kymera希望制造具有生物制剂样疗效的口服药物，发布了 KT-621在6月份的数据，数据显示该治疗在健康志愿者中耐受性良好。KT-621在所有接受多剂量的参与者中完全降解了STAT6——据Leerink Partners分析师Faisal Khurshid称，这“对该靶点来说是重要的验证”。

STAT6与两个热门药物靶点IL-4和IL-13相关。作用于这些受体的药物每年为其制造商带来数十亿美元的销售额；仅Dupixent一款产品就在 2025 年第一季度年为赛诺菲带来了超过40亿美元的销售额。“用口服药物进入细胞的想法一直是任何疾病的圣杯，尤其是在免疫学领域，因为这些是慢性疗法，”Mainolfi说。

同样处于临床阶段的还有 Biohaven等生物技术公司，该公司正在开发一种小分子来降解IgG抗体；Monte Rosa有三个项目处于免疫疾病和癌症的1期测试阶段；以及C4，正在多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中测试其治疗方法。

其他靶向蛋白质降解公司正在尝试新的降解剂技术，其中包括 Nurix Therapeutics 和 Orum Therapeutics。两家公司都在开发借鉴抗体药物偶联物理念的治疗方法，但将化疗毒素替换为蛋白质降解剂。

制药行业在该领域已建立了十多项合作。罗氏已多次投资分子胶和降解剂候选药物，并延长了与C4、Monte Rosa Therapeutics和Orionis Biosciences的交易。

尽管这些合作距离上市还有“数年之遥”，但罗氏认为推进这些靶点具有“高潜力”，罗氏企业业务发展负责人Boris Zaïtra在 今年早些时候的一次采访.

中表示。Orionis成立时已与诺华建立了合作关系，诺华也与Monte Rosa和Arvinas建立了合作。赛诺菲已与Nurix和Kymera建立了合作关系。

从事蛋白质降解剂和分子胶研发的部分公司

*所列开发阶段特指那些通过靶向蛋白质降解起作用的药物。**Magnet Biomedicine旨在诱导协同性蛋白质-蛋白质相互作用，而非降解。注：本表已更新，以更正Biohaven正在开发的蛋白质降解剂的模态。来源：各公司

靶向蛋白质降解的下一步是什么？

Arvinas和辉瑞， 展示了更全面的情况 上个月在美国临床肿瘤学会年会上介绍了他们的vepdegestrant研究，并于6月6日向美国食品药品监督管理局提交了上市批准申请。

如果获批，vepdegestrant将成为首个获准商用的PROTAC药物。但障碍依然存在。尽管已提交上市申请，两家合作方已缩减了另外两项计划中的vepdegestrant试验，且Arvinas在5月裁减了 三分之一的员工.

Kymera正在推进其1b期试验，在特应性皮炎患者中测试KT-621，并将于今年晚些时候和明年初启动针对湿疹和哮喘的2b期研究。该公司 还在推进 一款代号为KT-485的免疫疾病候选药物（与赛诺菲合作），以及与吉利德合作的一款癌症分子胶候选药物。

Monte Rosa在早期研究中有两个分子胶候选药物： MRT-6160（与诺华合作）正在健康志愿者中进行测试，而 MRT-2359（全资项目）正在肺癌和血液癌症患者中开展研究。第三个项目MRT-8102 已获准开展人体试验 ，时间为6月。

C4有 多个候选药物 正处于癌症早期阶段测试中。

较新的初创公司正在推进靶向蛋白质降解概念的不同应用。 EpiBiologics就是一个例子，该公司正在开发针对细胞外蛋白的靶向抗体。Crews于2023年协助创立了 Halda Therapeutics，该公司正在测试一种名为诱导邻近概念的变体，即让一种蛋白质“扼杀”另一种蛋白质。

正如生物技术领域一贯的情况，有理由怀疑这些努力是否都能结出硕果。斯坦福大学研究员格雷表示：“每当你提出新事物时，聪明人当然能告诉你50个行不通的理由，而且通常这50个理由中至少有一个会被证明是对的。”

但他表示，二十多年前关于降解剂工作原理的“偶然”发现，让研究人员在研究的起起落落中有了可以坚持的希望。“人们有一种强烈的渴望，想要展示更多进展。”

Jacob Bell对报道有贡献。

更正：本文已更新，以澄清Magnet Biomedicines所开展研究的目标。