在出了名昂贵的药物研发行业里，SiteOne Therapeutics 靠微薄的资金勉力维持。这家生物技术初创公司成立于2010年，旨在开发新型非成瘾性止痛药，当时美国每年因阿片类药物过量而死亡的人数超过2万。

然而，对更安全药物的迫切需求并未引起大多数投资者的共鸣。在他们看来，疼痛领域风险太大。科学家们知道其运作机制的大致轮廓：割伤、烫伤、骨折、掐伤、撞击或电击会触发特殊的蛋白质和化学物质，它们像哨兵一样在全身传递疼痛信号。但这一过程的更精细细节过去是——在许多情况下现在仍然是——模糊不清的，比如遭受相同损伤的人为何会报告截然不同的疼痛体验。

这种不确定性意味着SiteOne在其大部分发展历程中不得不依靠小额资助来维持运营。“确实有一段艰难时期，”首席执行官John Mulcahy去年年底表示。“疼痛领域不受青睐，因此围绕这些资产筹集资金很困难。”

那段时期现在似乎已经结束。在过去八个月里，SiteOne不仅完成了由Ozempic制造商诺和诺德控股股东Novo Holdings领投的 1亿美元融资 ，还同意将公司出售给礼来 ，这笔交易 价值可能高达10亿美元。

这种新出现的兴趣和投资在很大程度上可以归功于Vertex Pharmaceuticals，该公司 率先 研究了一类名为钠离子通道的管状疼痛调节蛋白。经过四分之一世纪一丝不苟、艰苦卓绝的工作，Vertex的实验室终于研制出一种通道阻断分子，公司认为该分子足够安全、有效且精准，有助于应对阿片类药物危机。

今年1月，美国食品药品监督管理局 批准了这种分子，商品名为Journavx，用于治疗事故或手术后出现的剧烈、短暂的“急性”疼痛。Novo Holdings高级合伙人Ken Harrison 表示 ，他的公司决定支持SiteOne的一个核心原因是，Vertex已经证明这类药物可以成功开展研究并推向市场。

虽然Journavx迄今已被证明非常安全且不具有成瘾性，但医生们 仍存在分歧 ，不确定它对患者最终有多大用处。在最好的情况下，这种药物的效力似乎仅相当于一种弱阿片类药物。6月第三周至少开出了5,800张Journavx处方；要达到华尔街的重磅药物预测，还需要开出数百万张。

尽管如此，TD Cowen的分析师最近将这款药物的获批描述为“一个分水岭时刻，可能为非阿片类疼痛治疗的新时代铺平道路。”事实上，SiteOne和至少另外10家开发商希望追随Vertex的脚步，用自己的药物阻断“NaV1.8”钠离子通道（如Journavx所做的那样）或与其相近的“NaV1.7”通道。

什么是钠通道抑制剂，它们如何起作用？

这些蛋白质存在于许多细胞的最外层，功能就像带电钠粒子的水龙头。它们响应各种刺激而打开——明亮的灯光亮起、咬一口咸味食物、从冰箱里抓一把冰块——此时离子涌入细胞。这种涌入产生一个电脉冲，通过神经系统传到大脑，在那里被用作信息来决定身体应该如何感受和反应。

在已知的九种钠离子通道中，有三种主要存在于外周神经系统中，在疼痛信号传导中发挥关键作用。信号传导过程类似于一排多米诺骨牌。起点是疼痛的根源，终点是大脑。通过阻断这些通道，科学家实际上移除了最前面的几块骨牌，使它们无法继续连锁反应。

“你在尽可能接近源头的地方阻止疼痛，”同时让“其他感觉信号传导方式保持完好，”耶鲁大学医学院神经学教授Stephen Waxman在由《新英格兰医学杂志》主办的 2023年播客 中解释道。他对离子通道在疼痛中的作用做出了重要发现。

对制药商而言，NaV1.7和NaV1.8已成为两个最热门的疼痛靶点。原因之一是它们的位置。它们位于神经系统外缘，而非深嵌于心脏或大脑等器官中，这降低了通道阻断药物干扰其他重要身体功能的风险。

这些蛋白质的运作方式也不同，为研究人员提供了治疗多种疼痛类型的机会。NaV1.7的作用像电灯开关，突然打开和关闭疼痛信号，而NaV1.8更像是调光器。SiteOne的Mulcahy曾表示，因此NaV1.8可能是慢性疼痛管理更理想的靶点，因为慢性疼痛管理的目标通常不是关闭疼痛，而是将其调低至“正常”水平。

设计能与特定钠通道结合的药物仍然极具挑战性，因为这些亚型结构都非常相似。此外，这些蛋白质移动速度极快——在毫秒内打开和关闭——并且暴露在相对较大的电场中。直到最近约15年，随着新工具的出现，制药商才能够充分研究和精准地对离子通道进行药物干预。

相比其他止痛药物有哪些优势？

科学家认为，通过避开中枢神经系统，钠通道阻断剂可以缓解疼痛，而不会引发阿片类药物带来的副作用或成瘾风险。促成Journavx获批的 后期研究 支持了这一理论。

两项试验共招募了2,000多名刚接受过“腹壁整形”手术或拇囊炎切除手术的人。参与者接受了Vertex的药物、安慰剂，或泰诺与一种常用处方阿片类药物的组合，后者作为“阳性对照”。研究人员发现，接受Journavx治疗的参与者恶心、头晕和头痛的发生率低于其他组。

据Vertex称，Journavx总体安全且耐受性良好，这些研究中出现的几乎所有不良事件严重程度均为轻度至中度。不过，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受药物治疗的患者确实表现出更高的瘙痒、皮疹和肌肉痉挛发生率。

在有效性方面，Journavx在缓解急性疼痛方面被证明显著优于安慰剂。两项试验均采用0到10的量表来衡量，患者在两天内的一系列时间间隔中评估自己的疼痛强度。

值得注意的是，该药物并不比阳性对照方案更有效。这引发了关于其在急性疼痛等场景中实用性的争论，因为患者和医疗提供者通常都希望获得强效、速效的药物。尽管Vertex领导层坚称这一发现不会阻止医生开具Journavx，但一些疼痛专家将该药的效果描述为温和。西弗吉尼亚大学综合疼痛管理中心医疗主任Richard Vaglienti 甚至将这些 结果归类为“令人瞠目”。

这可能为其他开发商留下竞争空间——甚至包括那些在钠离子通道领域之外工作的公司。5月，总部位于匹兹堡的Viatris报告了 后期研究的积极结果 ，该研究评估了一种老药——一种名为美洛昔康的“非甾体抗炎药”——的改良版本，受试者为接受拇囊炎切除或疝气修复手术的人。Viatris表示，其药物不仅在提供急性疼痛缓解方面优于安慰剂，事后分析还发现，它在疼痛控制方面“显著优于”曲马多，曲马多是一种比Vertex研究中使用的阿片类药物效力更弱的阿片类药物。

在这一结果发布后，投资公司Baird的分析师Brian Skorney指出，Viatris的数据“凸显了我们对Journavx特性的诸多担忧，尤其是起效速度，这是术后疼痛的关键因素。”

Skorney认为，这些结果使Journavx相比一种“相当老”的药物“看起来像是一个较差的选择”。“如果非甾体抗炎药并非疗效最高——正如Vertex喜欢说的那样——那这对Journavx意味着什么？”他写道。

开发疼痛领域钠通道抑制剂的精选公司

*Channel Therapeutics 正通过一项预计于2025年夏季完成的交易并入 Pelthos Therapeutics。**具体钠通道靶点和/或疼痛类型未披露。来源：各公司、clinicaltrials.gov

哪些公司在开发 NaV1.7 和 NaV1.8 抑制剂？

大多数研究钠离子通道用于疼痛治疗的公司都是小型生物技术公司。

其中一家是 Dogwood Therapeutics，于去年年底通过 Wex Pharmaceuticals 与 Virios Therapeutics 的反向合并成立。该公司有12名全职员工 截至12月底。另一家 Channel Therapeutics 有 四名，目前正在 进行合并 与药物商业化专业公司 Ligand Pharmaceuticals 的子公司合并。

此类交易可能表明，尽管这一领域正受到更多关注，但围绕它建立一家公司仍然充满挑战，在投资者对生物技术持更为怀疑态度之际，可能需要采用不那么传统的方式来筹集资金。

其他参与者包括 Praxis Precision Medicines、Newron Pharmaceuticals、RaQualia Pharma 和 Xenon Pharmaceuticals。另外两家公司 Sangamo Therapeutics 和私营的 Navega Therapeutics 正在采取基因方法，开发旨在抑制编码 NaV1.7 蛋白的基因的疗法。

Latigo Biotherapeutics 进展更为领先，与 SiteOne 一样，其针对 NaV1.8 的药物正处于中期测试阶段。该药物 LTG001 正在针对腹部整形术、拇囊炎切除术或智齿拔除后的急性疼痛进行评估。

Latigo 获得了 Westlake Village BioPartners、5AM Ventures 和 Alexandria Venture Investments 等知名生命科学投资者的支持，并于3月宣布完成了一轮 1.5亿美元融资 ，首席执行官 Nima Farzan 表示，这应能使公司至少维持到获得 LTG001 的后期数据。

Vertex 和 Eli Lilly（通过其待完成的 SiteOne 收购）目前似乎是该领域仅有的大型制药公司，尽管其他公司也表现出了兴趣。AbbVie 曾拥有“ABBV-318”，这是一种旨在同时抑制 NaV1.7 和 NaV1.8 的口服分子，但已不再将其列入研发管线。《科学美国人》去年报道称，默克公司的专利活动也表明其 可能在暗中探索 用于疼痛治疗的离子通道。

默克公司发言人表示，公司“致力于神经科学研究”，包括慢性和急性疼痛。“目前，分享钠离子通道抑制剂相关信息还为时过早，但我们将继续与全球科学家和研究人员合作，推动创新并寻找可能解决复杂且使人衰弱的神经系统疾病的解决方案。”

在 Vertex，公司领导层正试图将 Journavx 的获批范围从急性疼痛扩大到慢性疼痛，尽管迄今为止的测试结果 喜忧参半。Vertex 还在研发一系列其他小分子疼痛药物，包括一种名为 VX-993 的“下一代”NaV1.8 抑制剂。

投资银行 Stifel 预测 Journavx 的销售额将在2030年达到11亿美元，2038年达到36亿美元。据 Stifel 称，华尔街分析师的普遍估计是，到本十年末，该药物的销售额将接近20亿美元。

这些公司的研究进展如何？

Vertex 目前正在招募一项 3期研究 ，以评估 Journavx 作为部分糖尿病患者所经历的慢性神经痛的治疗方法。同时，它还在同一适应症下开展一项 VX-993 的较小规模研究 。

来自 Latigo、Newron 和 Dogwood 的资产已经进入或经历了中期试验。一项约250名参与者参加的研究正在探索 Latigo 的 LTG001 用于智齿拔除疼痛，结果将在未来几个月内公布。Dogwood 的 Halneuron 的活性成分实际上是河豚中发现的神经毒素。研究人员目前希望招募约200名患者参加一项实验，评估该药物作为 化疗引起的神经病理性疼痛的治疗方法.

与此同时，一个联邦临床试验数据库显示，Newron 的 ralfinamide 的最新登记信息最后更新于 2009 和 2017。这家总部位于意大利的公司未回应有关该项目最新信息的请求。

SiteOne 希望“快速推进”进入2期测试，该药物引起了 Lilly 的关注并促使其寻求收购。与 Journavx 一样，这种“STC-004”疗法旨在阻断 NaV1.8。

Lilly 神经科学研究与开发集团副总裁 Mark Mintun 在5月表示 表示 ，公司“渴望继续”推进 STC-004。“疼痛管理领域的创新对于满足全球数百万患者未被满足的需求至关重要。”