默沙东的癌症免疫疗法Keytruda是制药行业最成功的案例之一。该药物于2014年上市，开创了一种全新的癌症治疗方式，并随着时间的推移成为多种不同肿瘤的标准疗法。临床成就带来了商业上的成功，使Keytruda成为全球最畅销的药物。

在以往多次尝试改进Keytruda均告失败之后，一类新药或许终于能为 免疫疗法的下一个十年.

提供更好的基础。去年九月，生物技术公司Summit Therapeutics和康方生物公布了临床试验结果，显示其中一款药物的疗效显著 优于Keytruda。这款名为依沃西单抗的药物在一项3期研究中，与Keytruda相比将肺癌进展风险降低了一半——这一结果如此惊人，几乎在一夜之间引发了肿瘤学研究领域的投资热潮。

“这确实是一个‘黑天鹅’事件，”Summit首席医疗官Allen Yang表示。“这显然正是所有人一直在寻找的。”

据投资银行William Blair的分析师称，在Summit公布结果之后，像依沃西单抗这样通过PD-1和VEGF蛋白阻断细胞信号传导的药物，已成为癌症研究中的“新宠”。目前已有十多家公司——从制药巨头到新成立的生物技术初创企业——正在开发这类药物。

支持者认为，这些“PD-1/VEGF抑制剂”是在Keytruda及其同类药物（如百时美施贵宝的Opdivo）基础上的进一步发展。一些人表示，希望它们能提高缓解率、缩小前代药物无法缩小的肿瘤，并成为未来癌症治疗的基石。

“这些药物一定会奏效，”Seagen前首席执行官、正在开发PD-1/VEGF抑制剂的初创公司Ottimo Pharma负责人David Epstein表示。“问题在于，规模会有多大，能覆盖多少种不同的肿瘤类型？”

许多人并不像Epstein那样笃定。依沃西单抗尚未证明其延长总生存期的效果能超过Keytruda。它也未与Keytruda联合化疗——大多数肺癌的标准治疗方案——进行过对比测试。而且，证明依沃西单抗优于Keytruda的试验仅在中国进行，因此尚不清楚在更广泛的测试中是否会观察到类似的获益。这些问题不仅笼罩着Summit，也笼罩着其他开发PD-1/VEGF抑制剂的公司。

“目前尚无定论，”百时美施贵宝首席医疗官Samit Hirawat表示。

什么是PD-1/VEGF抑制剂，它们如何发挥作用？

癌细胞是生存高手。它们善于汲取人体资源来支撑自身的疯狂生长，也擅长躲过为阻止它们而进化出的免疫防御。即使被药物疗法击退，恶性细胞也能获得新的能力来对抗治疗。

制药企业和研究人员投入了巨大的精力研究癌症的武器库，在此过程中发现了许多改善治疗的工具有两项20世纪90年代的突破帮助研究人员设计出了能够 切断肿瘤的供应链 的蛋白质药物，并在多年后实现了 释放免疫系统 来对抗癌性生长的能力。

在前一种情况下，阻断VEGF的抗体（如 Avastin）可以阻止肿瘤形成新的血管。后一类抗体因其阻断的蛋白质而被称为PD-1或PD-L1抑制剂，它们能阻止癌细胞关闭被称为T细胞的强大防御者。Keytruda是最著名的例子。

这两类药物目前都被用于治疗 数十种 的 肿瘤类型。PD-1 和 PD-L1 免疫疗法，也称为“检查点”抑制剂，有时是患者肿瘤手术切除后的第一道防线——甚至 之前.

康方生物和 Summit 等开发商旨在将这两类药物的优势结合到单一的多靶点抗体中，通常称为“双特异性”或“双功能”药物。这些药物可以干扰 PD-1 和 VEGF 信号传导，其制造商声称这种方式将最大化其优势并最小化前代药物的缺陷。

康方生物将依沃西单抗设计为具有“四价”结构，理论上使其能更好地结合 PD-1 和 VEGF。Summit 的首席医学官杨表示，同时靶向这两种蛋白有助于提高药物对各自的亲和力。

“我们相信这两个特性使依沃西单抗以及整个 PD-1/VEGF 类药物独一无二，”他补充道。“现在人们似乎相信我们了。”

其他公司对这一概念有不同的变通方式。 BNT327是德国生物技术公司 BioNTech 收购的一种药物，它结合配体 PD-L1 而非 PD-1 受体。默克授权的一种药物由抗 VEGF 抗体 与两个靶向 PD-1 的抗体融合而成，而 Ottimo 的主要项目 jankistomig则特异性靶向一种名为 VEGF 受体 2 的相关蛋白。

Crescent Biopharma 有一种药物，其首席执行官 Jonathan Violin 在 10 月的电话会议上表示，该药物 是“专门构建”来模拟依沃西单抗的药理学特性 ，同时增强其“稳定性和可制造性”。

还有其他公司也在追求更多变体，例如阻断 三种 蛋白 的药物，或采用 不同策略 来阻断VEGF。

咨询公司Sugarcone Biotech的负责人保罗·伦纳特上个月在一份 报告中写道，同类药物泛滥意味着“由此产生的公司中，许多或大多数似乎不太可能成功”。尽管如此，Ottimo首席执行官爱泼斯坦表示，商业机会的巨大规模为许多公司留下了充足的繁荣空间。

“有多少PD-1和PD-L1？目前市场有多大？如果人们的寿命延长一倍，或者至少在癌症进展前寿命延长一倍，市场会有多大？”爱泼斯坦说。

与Keytruda等药物相比有哪些优势？

Keytruda和其他类似的检查点抑制剂是许多肿瘤类型的标准选择，因为试验数据表明它们能够将寿命延长到其他抗癌药物无法达到的程度。

肺癌是最好的例子。一些研究表明，在癌症免疫疗法出现之前的几年里，转移性非小细胞肺癌患者的平均五年生存率 约为5%。自Keytruda及其同类药物问世以来，这一比率 已攀升 。在3期试验中， 约20% 接受Keytruda联合化疗的患者至少存活了五年。

然而，这一统计数据也表明检查点抑制剂并非万能药。在肺癌和其他恶性肿瘤中，它们对相当一部分人仍然 效果不佳 ——尤其是那些肿瘤中与免疫治疗反应相关的PD-L1蛋白表达很少的人。它们对所谓的 “冷肿瘤” 也效果不佳，这类肿瘤往往不会引发那么强烈的免疫反应。

为此，制药商十多年来一直在寻找效果更好的新免疫疗法，但这一探索带来的 失败 远 多于 成功.

“老实说，一个接一个的失望，”Samsara BioCapital的创始人兼管理普通合伙人、Ottimo投资者斯里尼·阿卡拉朱说。

在测试过的方法中，结果参差不齐的包括PD-1抑制剂与抗VEGF药物的联合用药。罗氏发现，将Avastin与其免疫疗法Tecentriq联合使用 改善了肝癌患者的生存期 ，并获得了 批准 ，适用于该肿瘤类型以及 肺癌。然而，进一步测试显示生存获益有限，且 副作用显著。而且该联合方案 并未 如 广泛成功 那样如愿。

默克也有类似的不均衡经历。它已获得涉及Keytruda和VEGF抑制剂药物 Lenvima 和 Inlyta 的联合方案在少数肿瘤中的批准，但这些联合方案在其他肿瘤中 表现不佳.

“你看，在许多情况下，有明确证据表明[延缓肿瘤进展]。但随着时间的推移，我们无法像希望的那样频繁地实现[生存获益]，”默克研发主管Dean Li在一月份的一次 会议报告.

中说。至少到目前为止，ivonescimab似乎比同时使用两种单独药物更有效。MD安德森癌症中心胸部、头颈肿瘤学主席John Heymach在9月的一次采访中表示，初步证据“提出了一种可能性，即当两者结合在单个分子中时，可能存在真正的协同作用”。

支持者表示，进一步的测试将证实这一点。Stifel分析师Bradley Canino在去年的一份报告中写道，如果他们是正确的，那么“新兴的蓝天故事”就是这些药物可能使免疫疗法对更多人和更多肿瘤有用。

不过，更多数据也可能打破这些预期。百时美施贵宝首席医学官Hirawat指出，ivonescimab尚未被证明能延长生存期。此外，其在肿瘤进展方面相对于Keytruda的优势在六个月后似乎有所缩小。而对于同样靶向PD-1和VEGF通路的早期阶段药物，单臂研究中的前景将需要在更严格的试验中得到验证。

“还需要一些额外的数据，”Hirawat 表示。“我们会持续关注，继续从科学角度寻找合适的机遇，以及我们需要继续了解的内容。”

在去年12月的报告中，William Blair 的分析师也持类似怀疑态度。他们援引多项“令人失望的数据集”——涉及检查点抑制剂与 Avastin 的联合用药——并写道，开发者需要更多全球研究结果和明确的生存优势，才能证明这些药物可以成为“新的标准疗法”。

安全性也是一个担忧。VEGF 阻断药物有时会伴随严重副作用，如高血压、出血或蛋白尿。在临床实践中，医生可以在出现这些情况时停止治疗。然而，对于联合疗法，“如果我们看到[令人担忧的]蛋白尿，就必须停用整个药物，”City of Hope Orange County 胸部肿瘤内科主任 Jyoti Malhotra 在9月的一次采访中表示。

哪些公司正在开发 PD-1/VEGF 抑制剂？

十几家公司正在开发双靶向抗体，以不同方式同时阻断 PD-1 或 PD-L1 以及 VEGF。

总部位于中国广东的癌症药物开发商康方生物最初发现了 ivonescimab。Summit 于2022年参与其中，当时它 向康方生物支付了5亿美元预付款。而就在上周， 辉瑞和 Summit 同意将 ivonescimab 与辉瑞的一些靶向抗癌药物一同测试，希望找到更强大的药物组合。

BioNTech 最出名的是 与辉瑞成功开发新冠疫苗。但该公司最初的关注点是在癌症领域。它首先通过 与 合作，随后于去年 收购了 Biotheus，后者是一家总部位于中国珠海的癌症生物技术公司，由此进入 PD-L1/VEGF 药物开发领域。

Instil Bio 于2021年上市 ，为癌细胞疗法研究提供资金。但生产问题导致该公司重组，去年8月，它 获得了部分授权 ，涉及上海宜明昂科生物医药公司的一款 PD-L1/VEGF 药物。

Ottimo Pharma 由英国风投公司 Medicxi 和 多产 生物技术 创始人 、前辉瑞研究员 Jonny Finlay 于2020年创立。该公司 于10月结束隐身模式 ，任命前 Seagen 和诺华高管 Epstein 为首席执行官，并 在两个月后完成了1.4亿美元的A轮融资 。Ottimo 的主要候选药物是一种双功能抗体，这意味着它的“臂”可以与两个靶点相互作用。

Crescent Biopharma 去年从 Paragon Therapeutics 分拆出来，拥有一款 PD-1/VEGF 候选药物和其他两款药物。10月，它与陷入困境的药物开发商 GlycoMimetics 合并，使公司拥有足够现金支撑运营至2027年。

默克于11月支付5.88亿美元，获得一款 由总部位于上海的礼新医药发现的 PD-1/VEGF 药物.

的全球权益。加入它们的还有 至少 另外12家 公司, ，其中许多 其中 的 是 位于 中国的，反映出那里快速发展的 生物技术行业 ，该行业已在竞争激烈的药物研究领域形成了广泛的候选药物管线。

“它们都有细微差异。它们都有理由成为同类最佳，”Summit首席医学官Yang在谈及继ivonescimab之后的药物时表示。“但我们认为，我们的药物具备所有重要特征，而且这些特征已被证明是重要的。”

开发PD-1/VEGF抑制剂的精选公司

来源：各公司

他们的研究进展如何？

推动其中许多投资的研究结果于去年5月初现端倪，当时Summit宣称ivonescimab 在一项3期试验中“决定性地”击败了Keytruda 。六个月后在一次医学会议上公布的细节证实了这一说法：ivonescimab使肿瘤进展的中位时间比默克的药物延长了近半年，且副作用并未随之增加。

MD Anderson的Heymach当时表示，这些数据“确实相当惊人”。

该研究的总生存期结果可能于今年晚些时候公布。2025年还将公布一项全球3期研究的数据，该研究针对携带所谓EGFR突变的非小细胞肺癌患者亚组，可能证明ivonescimab在中国以外人群中“同样安全/有效”，Stifel的Canino上月写道。今年由康方生物牵头的另一项3期试验可能揭示该疗法在化疗基础上提供的获益类型。

“我们正在密切关注，”默克的Li在11月对分析师表示。

BioNTech已报告BNT327在多种肿瘤类型中的早期结果令人鼓舞，其中包括一种侵袭性强、难以治疗的乳腺癌。未来，该公司打算将BNT327与多种不同药物联合使用，并已在肺癌和乳腺癌中开展或计划开展注册性试验。预计2025年将有多项2期数据读出。

该药物可能成为“多种癌症治疗方案中的基础组成部分”，首席执行官Ugur Sahin 告诉分析师 去年。

其他几家追赶Summit和BioNTech的公司要么刚刚开始人体试验，要么即将开始。

Instil Bio应报告其在中国开展的肺癌早期试验结果，并在美国启动类似试验， 今年晚些时候。默克的候选药物从LaNova获得授权时正在中国进行1期试验。默克计划探索其在 多种肿瘤类型中的应用，但尚未具体说明。

Crescent可能在第四季度开始试验，并于2026年报告早期数据。Ottimo也表示应在2025年底或2026年初开始试验。

届时，一项可能确定PD-1/VEGF抑制剂究竟有多大进展的研究将全面展开。该试验名为 Harmoni-3，已开始招募预计超过1，000名肺癌患者，这些患者将接受化疗联合ivonescimab或Keytruda。根据一个联邦数据库，初步结果预计于2027年公布。如果结果积极，可能释放Stifel的Canino本月估计约200亿美元的市场机会。

“Keytruda是全球最大的肿瘤药物，”Samsara的Akkaraju表示。“这最终会是取代它的药物吗？很有可能。”

Gwendolyn Wu、Jonathan Gardner和Ned Pagliarulo对报道有贡献。