去年， 百时美施贵宝 让外界聚焦于制药行业对新肿瘤学战略的笃定所伴随的那种资金投入。

这家制药商同意向BioNTech支付15亿美元预付款，以及另外20亿美元的非或有周年付款，以共同开发和商业化 pumitamig——一种靶向PD-L1和VEGF-A蛋白的双特异性抗体。如果达成开发、监管和商业里程碑，还可能再支付76亿美元，使这一合作成为对一款仍处于研究阶段药物的潜在111亿美元押注。

但这并不意味着这一押注不理性。Pumitamig属于更广泛的一波药物浪潮，这类药物旨在将检查点抑制与VEGF信号阻断相结合，而VEGF信号有助于肿瘤构建血管并逃避免疫系统。该方法正在积累大量临床证据。

这也是一个有用的例子，说明药物研发中始终存在、但如今可能随着科学进步步伐而加速的更大张力：公司往往必须在证据尚不足以提供任何接近确定性之前，就投入巨额资金。

同样的张力也体现在 B7-H3抗体偶联药物 和体内CAR-T中，这两个领域正处于证据曲线上非常不同的位置，却都吸引了大型制药公司的重大投资。

“重要的是将靶点的生物学依据与单个ADC的临床证据区分开来。”

Eric Richards

GSK高级副总裁、肿瘤产品负责人

对制药行业而言，关键问题不在于这些生物学方法究竟是“真实的”还是“炒作”。关键在于它们究竟在患者身上证明了什么——以及现有证据能够合理支撑多大的信心。

一家名为Then, If…、专注于药物研发决策的新创公司首席执行官Mike Rea在电子邮件中表示，归根结底，公司是在“基于前提证据支付承诺价格”。

他说，一个理性的早期押注应当能够识别出必须成立才能使价格合理的前提，明确该前提将如何以及何时得到检验，并界定什么样的结果会让买家退出。

“炒作就是根据别人已经买了这一事实来推断前提，”Rea写道。

PD-(L)1/VEGF：证据正在跟上

很少有肿瘤学理念能像PD-L1/VEGF双特异性抗体那样，从引人关注的临床信号迅速转变为战略优先事项。

迄今为止，该策略最强有力的证据来自ivonescimab，该药由康方生物开发，并授权给Summit Therapeutics在多个主要市场使用。在仅在中国开展的3期 HARMONi-2试验中，ivonescimab在既往未治疗的PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌患者中，在无进展生存期和总生存期两方面均击败了默沙东的明星免疫疗法Keytruda，将疾病进展或死亡风险降低49%，将死亡风险降低27%。

但全球情况更为复杂。

Summit的 多区域HARMONi试验 在另一种情况下研究了ivonescimab：EGFR突变的非小细胞肺癌患者在接受第三代EGFR抑制剂后出现进展，两个治疗组还同时接受化疗。该试验达到了无进展生存期终点，将疾病进展或死亡风险降低48%。然而，在预设的主要总生存期分析中，风险比为0.79，结果以微弱差距未达到该试验的统计学显著性阈值。

更长时间的随访持续显示出总生存期趋势，包括西方和亚洲患者中相似的风险比，但这些后续分析并不能追溯改变预设主要分析的统计学结果。

这一区别很重要，因为说PD-L1/VEGF“有效”可能意味着不同的事情：某个特定分子在特定人群中有效；该生物学策略能够优于现有疗法；或者整个类别将在不同地区、肿瘤类型和治疗环境中反复改善结局。

Pumitamig为这一谜题增添了又一块拼图。 今年公布的来自40名可评估缓解患者的全球2期 interim 数据 显示，该药与化疗联合用于一线非小细胞肺癌时缓解率令人鼓舞，包括PD-L1表达低或阴性的患者。BioNTech和百时美施贵宝已将该药推进至广泛的全球3期项目。

但来自2期 interim 队列、且没有标准治疗对照组的缓解率，与随机生存证据并不是一回事。

因此，该领域已远远超越纯粹的猜测。下一个证明点在于，多种PD-L1/VEGF药物能否在全球随机试验中反复击败现代标准治疗——以及这些胜利能否在不同人群中持续成立，而不是集中在少数异常成功的资产上。

Summit在给PharmaVoice的书面回复中主张，证据基础已经比任何单一试验都更广泛。该公司表示，在其项目和康方生物的中国研究中，已有五项随机3期ivonescimab研究读出结果，其中四项在总生存期方面具有统计学显著改善；HARMONi随后在更长时间随访中显示出名义上的生存改善。

该公司表示，在Summit或康方生物赞助的研究中，已有超过5,000名患者接受治疗。Summit还指出，更新的HARMONi数据显示，在西方、亚洲和全球人群中具有相似的生存效应，并表示该项目提供了“临床验证”，证明同时阻断PD-1和VEGF可在某些情况下优于现有对照疗法改善结局。

但该公司也指出了仍然存在的证据缺口。Ivonescimab尚未获得FDA或Summit持有权利的其他市场监管机构批准，Summit表示，下一阶段的验证将来自针对肺癌、结直肠癌和膀胱癌的全球一线3期研究。这些试验将检验该策略在更广泛人群、治疗环境和标准治疗中重现其最强信号的程度。

B7-H3 ADC：两项3期胜利改变了论点

B7-H3 ADC可能更接近另一个拐点：反复的后期胜利开始验证靶点本身的时刻。

今年，两种不同的B7-H3靶向ADC在复发性小细胞肺癌中展示了3期生存获益，且均在中国。

GSK的risvutatug rezetecan（即Ris-Rez）在一项关键3期试验中，与化疗药物拓扑替康相比将死亡风险降低54%。Ris-Rez组的中位总生存期为18.5个月，而拓扑替康组为10.3个月。

罗氏合作伙伴MediLink 也在3期研究中报告，tambotatug pelitecan（即Tam-Peli）将死亡风险降低54%。中位总生存期为13.3个月，而拓扑替康组为9.4个月，同时Tam-Peli将疾病进展风险降低71%。

一款成功药物可以验证一个分子。当两种独立开发、针对同一靶点的药物在随机3期试验中均取得成功时，靶点层面的论点就更难以被忽视。

制药行业已经为参与这一论点付出了代价。 GSK从翰森制药获得Ris-Rez许可 ，支付1.85亿美元预付款，以及最高15亿美元的潜在里程碑付款。 罗氏2026年获得Tam-Peli在中国大陆、香港和澳门以外全球权利的协议 包括5.7亿美元的预付款和近期付款，额外里程碑和特许权使用费未披露。

“价格代替了证据，交易越多，就越没人记得并没有新增任何证据。”

Mike Rea

制药战略家、Then, If…首席执行官

尽管如此，B7-H3并不是这些药物唯一的共同点。Ris-Rez和Tam-Peli也都使用拓扑异构酶抑制剂载荷。这使得“靶点验证”成为一个比简单计算胜利更为微妙的说法。3期结果为B7-H3可在小细胞肺癌中被治疗性利用提供了有力证据。但它们并未证明每一种B7-H3 ADC——或围绕该靶点构建的每一种工程方法——都会奏效。

此外，Ris-Rez和Tam-Peli的关键生存数据均在中国产生，全球可重现性仍是重要的下一项考验。

GSK高级副总裁兼肿瘤产品负责人Eric Richards称这些结果是“Ris-Rez在复发性SCLC中的有力证据”，并表示它们增强了对B7-H3作为临床可操作靶点的信心。但他强调，ADC的表现反映的是靶点、抗体、连接子、载荷和药物-抗体比共同作用的结果——而不仅仅是靶点本身。

GSK目前正在3期Embold SCLC-301试验和更广泛的实体瘤项目中检验中国数据能否在全球重现。靶点层面的论据比一年前实质性更强，但全球可重现性和更广泛的类别验证仍未解决。

Rea也提出了类似的检验标准，用以判断一种药物何时开始验证更广泛的论点。

“当混杂因素被排除后，一种药物便成为更广泛论点的证据，”他写道，例如，当结构不同的分子重复出相同效应，或某一结果在不同人群中对照不同比较药物仍能成立时。

按照这一标准，B7-H3的论据已实质性增强，但共享的载荷特征和仅限中国的关键数据仍留下重要的混杂因素未解决。

体内CAR-T：资金远远跑在数据前面

对于体内CAR-T而言，证据曲线看起来截然不同。

传统自体CAR-T需要取出患者的免疫细胞，在体外进行工程化改造、扩增后再回输。体内方法则旨在将 患者的身体变成生产场所 ，通过递送基因指令直接重编程T细胞。

如果这一方法能够可靠奏效，它有望消除CAR-T一些最顽固的物流和 生产障碍。制药公司的投入仿佛这一可能性已经成真。

今年6月，礼来完成了对Kelonia Therapeutics的收购 ，交易价值最高达70亿美元现金，其中包括32.5亿美元预付款。Kelonia的先导项目KLN-1010使用工程化慢病毒载体，在 多发性骨髓瘤患者体内生成抗BCMA CAR-T细胞 。

支撑该交易的临床数据集是真实的——但也极其微小。

更新后的 今年ASCO大会上公布的1期结果 覆盖了六名经过大量既往治疗、复发或难治的多发性骨髓瘤患者。所有患者在治疗一个月后骨髓均达到微小残留病灶阴性，且全部出现临床缓解。CAR-T细胞在血液中扩增，并在数月内持续可检测到。

对于一项首次人体研究而言，这些结果令人瞩目。但它们也仅仅是六名患者在一项无对照的剂量递增试验中的数据，最长随访时间以月而非年计。

这足以证明在人体内生成功能性CAR-T细胞是可能的，并能产生抗肿瘤活性。但尚不足以确立持久性、比较疗效、可重复性、罕见安全风险，也不足以证明该平台能否持续匹配——甚至超越——已有的体外CAR-T疗法。

该治疗模式也并非单一技术。各公司正在探索病毒载体、脂质纳米颗粒及其他递送方式，采用不同的基因载荷，并在靶向性、持久性、可控性和脱靶效应方面面临不同的问题。

尽管如此，战略竞赛正在加速。 强生公司于7月与Sail Biomedicines达成合作 ，共同开发针对免疫介导疾病的体内CAR-T项目，并获得以25.8亿美元收购该公司的独家选择权。

这在本报告所考察的三个领域中，造就了战略信念与确定性证据之间最尖锐的差距。

早期人体数据表明，核心生物学前提是可行的。但尚未证明体内CAR-T能够可靠复现已有CAR-T的疗效和持久性，同时带来更简便的生产、更广泛的可及性以及使其具有商业变革意义的安全性优势。

信念不等于验证

在确定性到来之前下注并不是问题；药物开发本就要求如此。风险在于，当赌注的规模开始伪装成底层前提已被证明的证据时。

“交易是一个价格，而不是一个数据点，”Rea写道。

然而，交易无论如何都可能开始发挥类似证据的作用。在内部，交易论点变成了开发计划；在外部，一家公司的价格成为下一个竞标者的验证。

“价格代替了证据，”他说，“而且交易越多，就越没有人记得其实并没有新增任何证据。”