上个月，默克公司（Merck & Co.）与Moderna的个性化黑色素瘤疫苗 取得重大突破 ，在一项3期临床试验中表现亮眼。Moderna的 股价飙升，该试验的主要研究者将结果誉为 “里程碑式”时刻.

两家公司仅公布了三期临床试验的顶线结果，并计划在即将召开的医学会议上展示详细数据。然而，要将个体化癌症疫苗惠及大众，仅靠强有力的临床结果是不够的。制药生产也必须做出调整。

“挑战在于这是n-of-1生产，它几乎完全颠覆了传统制造模式，”4basebio首席执行官、mRNA疫苗联盟欧洲委员会联合主席Amy Walker表示。4basebio是一家为mRNA和疫苗市场提供合成DNA的企业。“我认为，这是我们整个领域共同面临的挑战。你如何实现规模化扩展，而非单纯扩大规模？”

与预防疾病的传统疫苗不同，个性化新抗原癌症疫苗是一种定制疗法，旨在教会免疫系统识别并攻击携带患者特异性标志物（称为“新抗原”）的肿瘤细胞。这意味着每一支疫苗都是为个体量身定制的。

正因如此，生产这些产品是一项复杂而漫长的任务。研究人员必须首先对肿瘤进行活检，并将其与健康血细胞一起测序，以识别产生新抗原的突变。然后，他们选择要靶向的新抗原，并创建编码这些新抗原的合成mRNA。（默克与Moderna的癌症疫苗 最多编码34种新抗原。）最后，将合成mRNA注射到患者体内，指示细胞产生所选的新抗原，并激发针对癌细胞的特异性T细胞反应。

在商业化规模下，该过程需要高科技计算工具和庞大的“横向扩展”架构，以生产数万个独立批次，而非一个大批次。该过程还需要严格的链式身份追踪，以确保患者接受正确的治疗，以及针对每个批次的专门纯化。

个性化生产的难题

Walker表示，尽管科学前景令人鼓舞，但在成功实现个性化癌症疫苗商业化之前，行业需要简化生产流程。

Moderna表示，它已 投入运营 一套自动化 生产工艺，可并行生产 其疫苗intismeran autogene的患者特异性批次，典型生产周期为几周。其位于马萨诸塞州马尔堡的专用工厂于2025年9月开始供应临床批次，目前正在为潜在的商业上市做准备。

“这将给CDMO（合同开发与生产组织）的制造合作伙伴敲响警钟……促使他们真正思考如何改变运营方式，以便能够支持这种定制化生产，”Walker说。“我希望行业能够共同努力推动这一进程。”

此外，这一切都需要快速完成。Walker表示，行业内的“共同目标”是从活检到给药实现六到八周的周转时间，因为患者“病情非常严重”。

成本也很重要。

“这些疗法的价格点确实至关重要。这是我们绝对希望从一开始就做好的事情，以确保成本不会成为获取治疗的障碍，”Walker说。

尽管Provenge——一种用于前列腺癌的自体细胞免疫疗法——采用了不同的个性化治疗模式，但它提供了一个警示性先例。Dendreon曾对该药抱有重磅炸弹级的雄心 ，该药于2010年获得FDA批准，但生产和成本挑战导致其商业困境。Provenge的生产成本 最初接近其售价的77% ，该疗法上市时的标价为93,000美元。不到五年后，Dendreon便申请了破产。

尽管Provenge仍在市场上销售，且是唯一获得FDA批准的个性化癌症疫苗，但它从未达到商业预期， Dendreon随后几经易手 。

热肿瘤，冷现实

在默克与Moderna公布其3期试验成功九天后， BioNTech与基因泰克 终止了其个性化结直肠癌疫苗的2期研究。BioNTech表示，一个独立监测委员会发现治疗组之间的总生存期存在数值上的不平衡，并得出结论认为继续试验不太可能改变疗效结果，但未发现与该疫苗相关的新安全性信号。

此次终止凸显了个性化癌症疫苗面临的另一项挑战。

首先，与默克和Moderna将intismeran autogene与免疫疗法Keytruda联合使用的试验不同，被终止的BioNTech与基因泰克试验将其候选药物autogene cevumeran作为单一疗法进行测试。单一疗法在历史上 更具挑战性 ，在个性化癌症疫苗领域尤为如此。

尽管遭遇挫折，BioNTech与基因泰克仍在研究autogene cevumeran与检查点抑制和化疗联合用于 胰腺癌，两家公司表示。

其次，默克和Moderna在已切除黑色素瘤患者中测试了intismeran autogene，该肿瘤类型被认为在免疫学上属于“热”肿瘤。BioNTech与基因泰克则在结直肠癌中评估autogene cevumeran，该癌症通常被认为在免疫学上属于“冷”肿瘤，更难用免疫疗法治愈。

“热肿瘤具有较高的肿瘤突变负荷，因此非常适合个性化癌症疫苗这类疗法，”Walker说。另一方面，冷肿瘤“表达的独特且离散于肿瘤的新抗原较少，因此靶向难度大得多。”

尽管开发和商业化挑战重大，Walker并不认为它们不可逾越。

“我认为我们将共同克服这些障碍。我们将能够识别出更具免疫原性的新抗原，从而使疗法更加成功，”她说。

她还希望，从如此多独特的肿瘤活检中产生的“海量数据”最终将有助于识别现成癌症疫苗的共享靶点。

“例如，如果我们发现某种突变在所有这类肿瘤中普遍存在，那么为什么我们最终不去寻找现成的疫苗或免疫疗法呢？”她说。“我认为这真的令人兴奋。”