深度简报：

• 由Arrowhead Pharmaceuticals开发的一种实验性RNA干扰药物 降低了与阿尔茨海默病相关的蛋白质水平 ，该结果来自一项在健康志愿者中进行的早期试验，表明该药物可能有助于治疗这种剥夺记忆的疾病。
• Arrowhead表示，其药物的最高剂量分两次注射、间隔两周给药，在105天后使该蛋白质“tau”的水平平均下降了73%。这些发现表明，这种名为ARO-MAPT的药物可以每三个月注射一次。
• 这一消息传出之际，RNA调控药物的开发者们正日益探索如何通过将治疗 靶向肝脏以外的靶点来克服长期存在的研究局限。Arrowhead表示，这项早期试验的结果“提供了临床验证”，证明了一个 开发平台 能够使其药物到达其他部位的细胞，包括受“血脑屏障”保护的中枢神经系统细胞。

深度洞察：

经过多年研究，数十年来首批针对阿尔茨海默病的疾病修饰药物于2020年代初获批上市，即Aduhelm、Leqembi和Kisunla。这些药物针对阿尔茨海默病的主要生物学标志之一，即一种名为β淀粉样蛋白的有毒团块在患者大脑中的积聚。

然而，Leqembi和Kisunla存在显著局限性，例如安全警告不建议对正在服用常用血液稀释剂的人群开具这些药物。此外，它们的疗效有限。例如，Kisunla在一项3期试验中清除了大多数入组者大脑中 几乎所有的淀粉样蛋白病灶 ，但并未阻止疾病进展，更不用说逆转了。

tau的积聚也被认为与疾病进展有关，这使该蛋白质成为制药商中另一个热门靶点。多种候选药物 难以显示出 明确的疗效，但研究仍在继续。

通过周三的公告，Arrowhead展示了一种降低tau水平的新方法。但要证明对疾病有影响，还需要大量更多的工作。

ARO-MAPT可沉默一个导致中枢神经系统中tau表达的基因。Arrowhead正在进行的这项早期试验主要关注安全性。该公司还评估了该治疗是否似乎按预期发挥作用。

Arrowhead招募了约64名健康志愿者，接受三个剂量水平之一：在试验第1、8和15天皮下注射每公斤体重2.1或6.4毫克的剂量；或在第1天和第15天接受每公斤体重12.8毫克的剂量。

在2.1毫克剂量下，第105天tau降低了40%；在6.4毫克剂量下，水平下降了69%。Arrowhead表示，高剂量组的tau水平下降幅度高达85%。副作用轻微，包括注射部位反应、瘀伤、呼吸道感染和头痛。

Stifel分析师James Condulis在给客户的报告中写道，这些结果“看起来很有说服力，而且通过皮下给药，可以说看起来[比]我们所见过的”其他旨在穿越血脑屏障的药物“[更好]”。然而，Condulis告诫说，该药物仍处于非常早期的开发阶段，而且tau尚未被明确证明是一个良好的阿尔茨海默病靶点。

试验的其余部分将包括健康志愿者和轻度阿尔茨海默病患者，最多接受五次注射。该公司还计划在与其他tau相关疾病中进行试验，包括额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹。