托尔斯滕·施塔福斯特记得曾被告知不要再浪费时间了。

那是上个十年初期，世界各地的科学家都在热议一种名为CRISPR的新工具，它能精确修改人类DNA。而在德国大学城图宾根，施塔福斯特和当地大学的同行们却沉迷于改写RNA——DNA的化学近亲——的前景。

“大家都对我说，‘你为什么要编辑RNA？’现在你可以编辑DNA了，那说不通。”施塔福斯特说。

然而在2012年 他们 以及不久之后，一个来自 波多黎各大学 的团队弄清了如何利用一种天然存在的酶来替换RNA序列中的单个“字母”。他们的发现借鉴了对 章鱼 和 鱿鱼生物学的研究，这些动物擅长改写自身的RNA。与CRISPR一样，这些发现指向了一种治疗疾病的新方法。然而，在一个刚刚被基因编辑迷住的世界里，他们的论文得到的赞誉要少得多。

十多年后，RNA编辑已成为生物技术领域一个快速增长的角落。约十几家公司，从私营初创企业到成熟的生物技术公司，都在推进这项技术。其中一家已经有了早期但很有希望的临床试验结果。其他公司可能很快跟进。而大型制药公司，如 礼来, 罗氏 和 诺和诺德，也表现出了兴趣。

RNA编辑的支持者表示，它可能比DNA编辑更安全、更灵活。他们主张，这些优势将使RNA编辑能够应对更多疾病，包括目前遗传医学无法触及的常见病症。

“它具备一种技术的所有特征，有可能超越其他编辑技术，”Apple Tree Partners普通合伙人、RNA编辑初创公司Ascidian Therapeutics首席执行官迈克尔·埃勒斯说。

但RNA编辑的测试程度远不及CRISPR，更不用说制药商已经用来制造药物的其他RNA手段了。该领域的研究人员和生物技术公司尚不确定RNA编辑能否按预期发挥作用，也不确定它在人体中是否会像实验室实验所显示的那样有效。而这项技术所谓的优势之一最终可能成为缺陷，因为RNA编辑效果的短暂性可能限制其益处，或迫使开发商比期望更频繁地给药。

部分因此，公司在寻找最佳配方时正在尝试不同的方法。“这仍然是一项非常早期的技术，”施塔福斯特说。“我们将不得不学习如何制造最好的药物，这需要一段时间。”

以下是目前的状况：

什么是RNA编辑，它如何运作？

RNA分子是多变、多功能的核苷酸链。虽然它们可以采取不同形式并承担各种功能，但它们的主要工作是帮助细胞将DNA的遗传信息转化为蛋白质。

不过，有时最终的蛋白质产物看起来与RNA翻译的蓝图不同。发生这种情况的一种方式是酶的作用，这些酶与RNA结合并将一个遗传字母换成另一个。这些酶以其功能命名——作用于RNA的腺苷脱氨酶，即 ADAR ——它们所做的改变可以改变蛋白质的形状或功能。例如，鱿鱼利用ADAR来 改写基因表达 在其中枢神经系统中。

上个十年，施塔福斯特在德国的团队以及随后由芝加哥大学海洋生物实验室高级科学家约书亚·罗森塔尔领导的另一个团队，发现了如何利用这一系统。在各自的研究论文中，他们描述了将ADAR酶引导至信使RNA分子特定位点并改变相关蛋白质转录的方法。施塔福斯特的团队和由李金彪领导的斯坦福大学科学家团队于2019年跟进，发表了一篇 论文 ，概述了一种更简单的方法。

他们的发现为制药商开辟了新的可能性。靶向RNA编辑可以纠正导致有害蛋白质产生的基因突变的影响，或提高缺乏的蛋白质水平。它可用于模拟有益的遗传变异、打破蛋白质之间有害的相互作用，或完全针对没有遗传因素的病症。

“RNA编辑独特地实现了各种各样的不同应用，”由施塔福斯特联合创立的初创公司Airna首席执行官克里斯·埃尔弗鲁姆说。

生物技术公司现在正试图证明他们能将这种潜力转化为药物。 Wave Life Sciences是该领域的领先者之一，它利用核苷酸链诱导ADAR酶进行特定编辑。其主要候选药物针对一种名为α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的遗传病，通过改变mRNA分子上的一个字母，迫使身体制造一种缺失的蛋白质。

其他公司，如上市的ProQr Therapeutics和Korro Bio，以及初创公司Airna、Shape Therapeutics和ADARx Pharmaceuticals，也在追求类似的想法。“我们都在努力让ADAR——这种存在于你体内的蛋白质——真正非常精确、非常安全地进行这些编辑，而不触及RNA中的其他腺苷，”Shape高级副总裁兼人工智能主管罗恩·豪斯说。

不过，他们的方法存在差异，从用于筛选分子引导的工具、选择的RNA到正在评估的递送方法，各不相同。

ProQr 正试图利用其RNA编辑疗法来诱导已知可预防心脏病或防止肝脏中有毒胆汁酸积聚的变异效应。 Korro 正针对AATD，同时探索如何纠正帕金森病中一个棘手的基因突变。Shape正在将ADAR酶包装到工程化病毒中，并 将它们送入大脑，在那里它们可能有助于治疗神经系统疾病。

这一概念还有其他变体。Amber Bio和Ascidian并不试图进行单字母改变，而是打算重写整段RNA，类似于一次性编辑单词或句子。 Amber 正在使用所谓的Cas蛋白——因CRISPR而闻名——来进行更大规模的RNA编辑。与此同时，Ascidian正在 编辑“外显子”， 即编码蛋白质的DNA片段。它通过在DNA转化为RNA时使用工程化分子将突变外显子替换为功能版本。

这些变体可能使RNA编辑能够用于由许多不同突变而非仅一种突变引起的疾病，甚至可用于患有特定疾病的更广泛人群。Ascidian的首个候选药物针对一种名为Stargardt病的遗传性眼病，可一次替换20多个外显子。

Ascidian首席科学官Robert Bell表示，外显子编辑“确实为任何给定遗传疾病打开了通往更广泛患者群体的大门”。

与其他技术相比有哪些优势？

过去十年，基因编辑研究如野火般在生物技术领域蔓延。一 代生物技术公司 在 2012年论文 之后成立，该论文首次描述了CRISPR——一种细菌防御系统——被改造用于编辑人类基因的潜力。此后，CRISPR科学 获得了诺贝尔奖，并且一种 用于血液病镰状细胞病和β地中海贫血的CRISPR药物 已上市。旨在对DNA进行更精确改变的新技术，如“先导”和“碱基”编辑也已出现。

CRISPR及其衍生技术通过断裂DNA或重写遗传密码来发挥作用——这些永久性改变可能带来意外后果。一次偏离目标的编辑可能破坏健康基因的功能，或者理论上可能在日后使细胞癌变。Stafforst认为，这提高了使用基因编辑的门槛。“你确实需要患有致命疾病且预后非常差，”他说。（然而，并非所有人都同意.)

Korro首席执行官Ram Aiyar表示，DNA编辑疗法也可能不太适合慢性疾病，或那些具有相同潜在突变的人表现出不同症状或疾病严重程度的疾病。

“你不知道环境因素。你不知道其他遗传表现会导致严重程度差异，你也不希望在用一次性疗法治疗他们之后才发现它并不真正有效，”Aiyar说。

RNA编辑开发者相信他们的技术可以解决其中一些问题。由寡核苷酸介导的编辑造成的错误应该能够被逆转，而不会造成长期伤害。治疗的短暂效果将使制药商能够治疗急性疾病，或通过调整剂量微妙地上调或下调蛋白质表达。

Wave首席执行官Paul Bolno表示：“这是一类我们可以作为一个领域开辟的新药。”

Bolno的公司和其他公司将在RNA疗法制造商——如 反义寡核苷酸 和 小干扰RNA例如，Wave和ProQr遵循着相似的策略。它们的疗法由经过特殊设计的RNA组成，这些RNA借助 糖分子进入肝细胞，而非微小的病毒或可能被身体视为异物而排斥的其他物质。

“我们可以利用这一历史，但现在将其应用于编辑领域，”Bolno说。

Airna首席执行官Elverum表示，开发人员希望最终结果是具有基因编辑效力的药物，但更接近“传统”药物。

“我们都更倾向于那些今天就能帮助我们的药物，同时又能让我们根据未来健康状况的变化灵活调整，”Elverum说。“这将彻底颠覆‘编辑’这个词的含义。”

当然，障碍依然存在。目前基于ADAR的方法只能对RNA进行特定的单字母改变，限制了其潜力，仅适用于涉及这些字母的疾病。制药商尚不清楚他们所做的编辑是否足够高效以产生治疗效果、效果能持续多久，或者是否会出现意外的安全问题。

“最重要的下一步将是临床证明该模式在原理上可行，”Stafforst在8月表示。

哪些公司正在从事这项工作？

至少有11家公司正在开发以各种方式编辑RNA的疗法。

Wave于 2015年上市，多年来一直致力于多种RNA药物制造方法的研究。但近年来，它在其组合中增加了 RNA编辑能力 ，并与GSK 结成联盟.

ProQr于2014年进入华尔街，最近也将RNA编辑作为重点。该公司此前正在开发用于眼科疾病的反义寡核苷酸，但在临床受挫后 改变了方向 。它与礼来公司建立了 研究合作关系 。

Korro由Rosenthal 联合创立，是公开市场上较新的参与者。该公司成立于十年前，在 从私人投资者处筹集了超过2亿美元 之后，于 2023年通过反向合并上市 。它正在 与诺和诺德合作。基因编辑领域的知名生物技术公司Beam Therapeutics也在 涉足RNA编辑 。

加入这些公司的还有一批新的初创企业。

Ascidian在Apple Tree的支持下于 2022年成立 ，已经与罗氏建立了 合作关系。它是为数不多的几家公司之一，与Wave和韩国的 Rznomics一起，启动了RNA编辑药物的临床试验。

Airna 于2023年从隐身模式中走出，获得了由Arch Venture Partners领投的3000万美元融资。与Wave和Korro一样，它也在投资AATD研究。New Enterprise Associates、德诚资本和Breton Capital等已通过 两轮 融资向Shape Therapeutics投入了近1.5亿美元。据Hause称，Shape正通过 与罗氏的交易开发针对大脑的RNA编辑疗法。

ADARx Pharmaceuticals正在开发能够沉默或编辑信使RNA的药物。据其网站介绍，它拥有 12个在研项目 ，涵盖遗传性疾病、心血管代谢疾病和中枢神经系统疾病，其中一个正处于 临床测试阶段。然而，该公司尚未公开披露RNA编辑项目。

该领域仍在吸引新的进入者。 Radar Therapeutics 今年早些时候以1300万美元的种子轮融资亮相。 Amber 于2023年获得了2600万美元的种子轮融资。

“我希望我们所有人都能成功，因为我们都是从不同的方向努力的，”Korro首席执行官Aiyar说。“水涨船高，这里所有的船都会升起。”

这项技术的现状如何？

Wave上周为RNA编辑公司带来了提振。10月16日，该公司 报告了两名AATD患者的数据 ，这两名患者在英国的一项临床试验中接受了该公司的一种药物治疗。治疗迅速产生了大量他们身体通常无法制造的一种蛋白质。效果在几天内显现，并在约两个月的随访期内持续。重要的是，没有报告严重副作用。

这些发现是初步的，尚不能证明Wave的疗法能否安全有效地治疗AATD——一种导致肺部和肝脏损伤的遗传性疾病。尽管如此，这些数据是RNA编辑的首次临床验证，并被华尔街分析师和投资者誉为该技术潜力的标志。

“我们认为这对ADAR领域既是一个达标事件，更重要的是一个赋能事件，”投资银行William Blair的分析师Myles Minter写道。受此消息影响，Wave、ProQr和Korro的股价均大幅上涨。

Korro的Aiyar在评价Wave的结果时表示，这是“一个重要的里程碑”，也是“该领域的重大胜利”。

更多细节预计将于本月晚些时候公布。明年将公布接受多剂量Wave药物治疗的患者的结果。

部分在研RNA编辑项目

来源：各公司、clinicaltrials.gov

其他重要数据即将公布。Ascidian应该很快就会展示外显子编辑的潜力。该公司于6月开始招募Stargardt和其他所谓的ABCA4相关视网膜病变患者参加1期试验。据一位发言人称，Ascidian将在给药后12至18个月评估疗效，但未具体说明这些结果何时可用。

Rznomics针对 肝癌和脑癌的药物也正在韩国进行早期测试。

到2024年底，Korro将 申请启动AATD的临床试验，并预计在明年下半年报告中期结果。其候选药物通过微小的脂肪球而非Wave使用的糖分子递送。但BMO Capital Markets分析师Kostas Biliouris上周在给投资者的报告中写道，与Wave的药物相比，它显示出“改善的临床前特征”。

与此同时，ProQr 计划推进 其首批两款RNA编辑药物于2025年初进入临床。

据Hause称，除了与罗氏的合作外，Shape正在推进针对Rett综合征、Stargardt病和AATD的项目。它还与大冢制药建立了 专注于基因疗法的合作关系 。

据Elverum称，Airna可能会在明年提交文件，推动AATD药物进入临床测试，但尚未披露其管线中的其他内容。

与CRISPR生物技术公司的早期努力一样，这些项目中有许多针对相同的疾病。业内人士认为，RNA编辑领域可能会经历与基因编辑类似的一些起伏。Aiyar指出，每一项新技术都会经历一个 炒作周期，即狂热之后是幻灭，随后是反弹，最终交付可行的产品。

“有些人仍然真的不知道RNA编辑在这个格局中处于什么位置，”他说。

虽然初步临床数据可能会“降低”RNA编辑的风险，但随后的工作是制造更持久、更强大、最终能解决棘手健康问题的药物。图宾根大学的Stafforst设想了一个未来，RNA编辑将被用于调整代谢中的信号线索，从而开辟其在治疗心脏和代谢疾病中的应用。

“未来20年仍有足够多的事情要做，”他说。