九年前，丽莎·海恩斯得知了一个谁都不愿听到的消息。她的医生说，她此前经化疗抑制住的肺癌，又开始生长了。

这位马萨诸塞州居民开始筹划她以为自己人生中最后几场家庭活动，比如儿子的婚礼和一次感恩节旅行。然而，她的医生并没有放弃。医生建议海恩斯尝试一种名为 Opdivo 的免疫疗法，这是当时一类新型药物中的一种，其原理是调动人体免疫系统来对抗癌症。

2015年12月，海恩斯成为马萨诸塞州格洛斯特市艾迪生·吉尔伯特医院首位接受 Opdivo 治疗的患者。次年8月，肺部炎症促使她的医生停止了治疗。但到那时，扫描显示她的病情已经稳定。残留的绝大部分是疤痕组织。近十年后，她体内已检测不到病灶。

“我今天还活着，全靠那些药，”海恩斯说。“它们起效时，简直是奇迹。”

Opdivo 由百时美施贵宝研发，是美国获批的第二款所谓的 PD1 抑制剂。第一款是默克公司的 Keytruda， 于十年前的今天获得美国食品药品监督管理局批准.

Keytruda 最初在美国获批， 比 Opdivo 早 几个月，当时适用范围很窄，仅限无法手术的黑色素瘤患者，或病情已扩散、其他药物无法控制的患者。如今，Keytruda 有望成为有史以来最畅销的药品之一，其获批适应症涵盖 20 种不同类型的癌症.

除 Keytruda 和 Opdivo 外，还有另外七种阻断 PD1 通路的药物已上市。它们已被用于治疗数百万癌症患者。

在此过程中，它们重塑了患者和医生对癌症治疗所能取得成效的预期。在像海恩斯这样的肺癌中，致命结节的扩散如今最常通过基于 Keytruda 的联合疗法得到控制。在黑色素瘤中，转移性皮肤病变通常用 Opdivo 和另一种名为 Yervoy 的免疫疗法来控制。而面对肾脏、肝脏、胃、乳腺和淋巴系统的肿瘤，医生可以选择免疫疗法方案，而不是那些可能效果较差或毒性更大的旧疗法。

“我现在站在讲台上谈论治愈50%的患者，”MD 安德森癌症中心专攻黑色素瘤治疗的肿瘤学家侯赛因·陶比说。

PD1 免疫疗法的成功也为治疗设定了一个高标准——此后多年，制药公司和研究人员花费了数十亿美元试图超越这一标准，却未能成功。自 PD1 药物问世以来，这类“检查点抑制剂”中只有一种新类型 获得批准，打破了人们预期它们会催生出一整套增强免疫力的抗癌新药的期望。如今，就连默克也将其更多研究重点转向其他类型的癌症治疗。

“我们原以为自己对生物学的理解足以破解这一机制，”曾任百时美施贵宝研发战略与规划主管、现任 Mural Oncology 首席执行官的卡罗琳·洛说。“但我们并没有；我们还没到那一步。”

科利的毒素

几十年来，癌症的主要治疗手段是化疗，其原理本质上是毒杀快速分裂的细胞，从而阻止肿瘤生长。但化疗也会影响健康细胞，导致脱发和神经损伤等副作用。

20世纪90年代和21世纪初，更精准的疗法问世，带来了巨大进步。 赫赛汀这种抗体药物改变了医生对一种名为 HER2 的蛋白质及其在乳腺癌中作用的认识。 格列卫这种化学药物极大地改善了一种白血病患者的预后。虽然这些靶向治疗可能比化疗毒性更小，但它们通常治疗的癌症种类有限。

免疫疗法的作用机制则不同。Keytruda、Opdivo 及其同类药物帮助绕过肿瘤细胞逃避免疫系统识别和摧毁的机制，特别是针对抗感染的 T 细胞。另一种名为 CTLA4 抑制剂的免疫疗法，则让 T 细胞更努力地寻找并消灭肿瘤细胞。

但理解免疫系统在癌症中作用的道路漫长。一个多世纪前，科学家们就已能推测出二者之间存在关联。最著名的是，19世纪90年代，一位名叫 威廉·科利 的外科医生注意到，一些癌症患者发生细菌感染后，肿瘤竟意外缩小了。

在 X 射线被视为治疗癌症最佳手段的时代，科利却尝试将细菌注入癌症患者的肿瘤中。“他发现患者会产生巨大的炎症反应。然后几天之内，肿瘤就 simply 消融了，”华盛顿大学研究癌症与免疫系统相互作用的病理学和免疫学教授罗伯特·施赖伯说。

科利时代的科学家们没有手段厘清免疫系统的作用。随着时间推移，他们才获得了合适的工具，到20世纪60年代和70年代，他们得以用免疫缺陷小鼠进行新实验。

不幸的是，这些实验——将致癌物注入这些小鼠以及免疫系统健康的小鼠体内——未能显示出任何有意义的结果。这一挫折使该领域的发展停滞了数十年。

施赖伯是奠定后来免疫疗法突破基础的科学家之一。他的实验是对一种名为γ干扰素的免疫信号化学物质研究的延伸，涉及 缺失某种基因 （该基因在 T 细胞上表达）的培育小鼠。

他的研究发现，这些特殊培育的小鼠患癌更多，且发病更快。“我们不敢相信，”施赖伯说。“于是我们一遍又一遍地重复实验，得到了相同的结果。”

实质上，他证明了先前实验无法证明的一点：免疫系统受损的小鼠对抗癌症的能力更差。他实验室的发现促成了癌症“免疫编辑”理论，该理论提出，尽管免疫系统能够摧毁肿瘤细胞，但在某些情况下，这种反应仅强大到足以短暂控制癌症。在此期间，可能产生变异，帮助肿瘤“逃逸”免疫攻击。

“到处都没有肿瘤了”

施赖伯的研究为其他地方的科研人员提供了启示。其中包括詹姆斯·艾利森，他最终与日本研究员本庶佑共同 获得诺贝尔奖 ，以表彰他们发现了癌细胞如何屏蔽免疫系统。

MD 安德森的艾利森与芝加哥大学的研究人员发现，CTLA4 分子调节 T 细胞对肿瘤的反应。癌细胞上表达的某些蛋白质利用 CTLA4 实质上告诉这些 T 细胞停止行动，导致肿瘤逃逸。

这一分子及其他分子被称为免疫“检查点”，它们检查或刹车人体的免疫反应。由本庶佑领导的日本研究人员另外发现了一个名为 PD1 的检查点，它最终成为 Keytruda 和 Opdivo 的靶点。

艾利森于1995年首次发表 关于 CTLA4 的数据，但发现几乎没有人愿意帮他把研究成果转化为可在人体中测试的药物。一个重大障碍是，当时世界上许多最强大的制药公司认为癌症免疫疗法是死路一条。此前创建治疗性癌症“疫苗”的尝试均已失败。

“我接触的许多公司都说，‘免疫疗法从未成功过。它永远不会成功，’”艾利森说。

更复杂的是，百时美施贵宝持有一款靶向 CTLA4 药物的知识产权，这使得各公司对授权艾利森的科学成果心存顾虑。

最终，通过一些学术关系，艾利森与一家名为 Medarex 的公司达成了协议，该公司将他的发现推进到临床研究。

Medarex 行动迅速。在利用艾利森的科学成果设计出一种阻断 CTLA4 的抗体后，该公司仅用466天就从实验室的关键第一步推进到人体测试。据曾在 Medarex 及后来在百时美施贵宝推动免疫疗法研究的尼尔斯·隆伯格称，这一速度直到最近才被 再生元制药 在开发新冠抗体时超越。

“我们不知道这个项目会不会成功，”隆伯格说。“如果不成，我们不想在这上面花费任何时间和金钱。”

但它成功了。接受 Medarex 药物测试的第二位患者是一位年轻女性，她的复发性黑色素瘤严重到转移肿瘤压迫导致肺部塌陷。她即将被送往临终关怀机构。然而，在接受一次 Medarex 药物治疗后，她的肿瘤缩小到医生可以通过手术切除的程度。

她的反应如此显著，以至于让她的医生们大为惊讶。在一次后续的影像扫描中，Allison 回忆说放射科医生当时说：“这里一定有什么差错，因为现在任何地方都找不到肿瘤了，所以肯定是搞错病人了。”

那位病人到 2024 年依然健在。

2004 年，百时美施贵宝 与 Medarex 合作 开展免疫疗法研究，多年后这项研究催生了 Yervoy 和 Opdivo。五年后，这家制药公司又 以 24 亿美元收购了其合作伙伴.

随着百时美施贵宝更深入地推进测试，结果开始令那些早已习惯新药疗法令人失望的黑色素瘤专家们感到振奋。Tawbi 回忆道，对当时的许多医生来说，他们针对转移性黑色素瘤推荐的第一步就是临床试验。黑色素瘤曾是“所有好药都走向消亡的地方”。

“我们可以给病人化疗。有时——很少见地——那会有帮助。但几乎从未有过持久缓解，”Weill Cornell Medicine 的肿瘤学家 Jedd Wolchok 说，他曾主持过一些最早的检查点抑制剂临床试验。

Yervoy 最重要的数据 出现在 2010 年，在美国临床肿瘤学会年会的一场全体会议上公布。他们展示出，与一种实验性癌症疫苗相比，该药物能帮助黑色素瘤患者活得更久。

“我记得当时坐在观众席里。我们真的倒吸了一口气，”Tawbi 说。“我回到诊所后，就尽快用上了它。”

FDA 于 2011 年批准了 Yervoy。但 Yervoy 对肠道、肝脏、肾脏及其他器官的显著副作用被证明难以耐受。而且在早期，医生们不愿使用后来被证明能有效控制该药物毒性的类固醇。

由于 Yervoy 的使用受到副作用的限制，研究人员寻找另一种免疫疗法，既能同样有效地阻止黑色素瘤，又更容易让患者接受。

一笔事后才被重视的收购

2010 年代初，默克主要销售心血管和呼吸系统疾病药物。公司面临巨大的专利“悬崖”，其哮喘药 Singulair 等畅销产品即将失去市场独占权。

默克当时还在消化那笔当时规模最大的制药收购之一，即 以 410 亿美元收购 Schering-Plough ，交易发生在 2009 年。

两年前，Schering-Plough 收购了一家名为 Organon BioSciences 的公司，那是荷兰一家化工公司的人用和动物保健部门。当时，Schering-Plough 对 Organon 在中枢神经系统疾病和女性健康领域的产品感到兴奋。但在其实验室里，Organon 已开发出一种鲜受关注的靶向 PD1 的抗体，命名为 lambrolizumab。

到默克吸收 Organon 时，lambrolizumab 并不是优先事项，而且 据报道，甚至被标记为待出售。然而就在那时，百时美施贵宝将 Yervoy 推进到后期研究，引起了默克科学家的注意。

“当时，除了 [Yervoy] 之外，整个免疫肿瘤学领域都还处于起步阶段，”默克前首席医疗官 Roy Baynes 说。“真正让默克重新振作起来开发这个领域的，是人们越来越意识到 PD1 看起来将会变得很重要。”

作为回应，默克重新启用了 lambrolizumab，将其更名为 pembrolizumab，并把它推入临床试验。由于收购了 Medarex，百时美施贵宝拥有自己的 PD1 阻断剂 Opdivo，两家公司随即陷入一场将药物推进临床并获批的竞赛。

2013 年的 ASCO 年会为两家公司提供了一个早期论坛，用以展示来自黑色素瘤试验志愿者的初步数据。Baynes 曾与默克研发主管 Roger Perlmutter 在安进共事，他也出席了会议。

“Roger 找到了我，”Baynes 回忆道。“他说：‘你觉得这些数据怎么样？’我说：‘嗯，看起来相当不错。’他说：‘那你为什么不来帮我开发它呢？’”

华尔街普遍认为，Perlmutter、Baynes 和默克研发团队在追赶百时美施贵宝。但默克凭借一项灵活的策略缩小了差距，该策略的核心是一项 大型 1 期 试验，该试验从最初的剂量测试转变为更全面的安全性和有效性评估。

凭借这一策略，默克在上市速度上击败了百时美施贵宝，于 2014 年 9 月 4 日获得 pembrolizumab（即 Keytruda）在黑色素瘤领域的加速批准，比 Opdivo 早了三个多月。

PD1 药物相较 CTLA4 和 Yervoy 具有显著优势。Tawbi 将 PD1 药物形容为比 Yervoy“好九倍”——“疗效高三倍，毒性低三倍”。治疗开始改变患者的生活。“我们开始能够坐下来对患者说：‘你得了黑色素瘤，但有 42% 的治愈机会，’”他说。

当两家公司努力巩固这些首批黑色素瘤适应症的批准时，另一个奖项在一种常见形式的肺癌中等待着它们。

默克再次抢先一步，在 2015 年 10 月 比百时美施贵宝早一周获得美国批准，用于治疗化疗后病情恶化的患者。然而，这些批准伴随着一个重要差异。要符合 Keytruda 的资格，肺癌患者必须检测出 PDL1（PD1 受体结合的蛋白质）阳性，而 Opdivo 的使用则没有限制。

但百时美施贵宝的“来者不拒”策略最终导致了该公司最大的挫折之一。在一项一线试验中，默克招募的是在至少 50% 的受检肿瘤细胞上 PDL1 呈阳性的患者，而百时美施贵宝的竞争试验将入组门槛设为 5%。此外，默克的试验设计为 Keytruda 提供了更多成功机会，招募了更多患者并对其进行了更长时间的随访。

默克的试验 成功 显示出相较化疗的生存获益，而百时美施贵宝的试验则 失败了，这一事件如此重大，以至于百时美施贵宝损失了数十亿美元的市值。

“它摧毁了 BMS，”Lonberg 说。“我们面临来自投资者的巨大压力。它彻底改变了公司。那只是一个糟糕的试验设计。但我们再也无法挽回局面。”

随着两家公司争夺领先地位，它们 寻求将其药物与其他药物联合使用 以提升生存获益。默克主要专注于将 Keytruda 与化疗联合，而百时美施贵宝则测试 Opdivo 与 Yervoy 以及化疗的联合使用。

最近，两家公司都将重点放在更早期的疾病上。研究表明，免疫疗法可以帮助 在早期缩小肿瘤 ，使其小到可以通过手术切除。这些药物现在也被用作 后续治疗 ，以防止癌症复发。

在过去十年中，默克和百时美施贵宝还在多种癌症类型中增加了获批适应症，包括 Keytruda 针对携带某种特定基因突变人群的“组织不可知”批准。这些成功在其他大型制药公司中引发了一场淘金热；先是罗氏推出 Tecentriq，随后是默克雪兰诺、阿斯利康、Regeneron、GSK 等公司开发的药物。

默克和百时美施贵宝也成为寻求开发新癌症药物的公司的首选合作伙伴，过去 10 年间启动了数百项联合试验。

根据默克自己的统计，医生们现已使用 Keytruda 治疗了 250 万人，该药物目前正在 1600 项研究中使用。在今年 ASCO 年会上，默克首席执行官 Robert Davis 表示，公司已投入 460 亿美元开发 Keytruda，并预计到 2030 年再投资 200 亿美元。

相比之下，据百时美施贵宝称，Opdivo 已用于治疗 180 万人，并在 500 项临床试验中接受测试。

“我希望收到你寄来的明信片”

对患者而言，免疫疗法的影响怎么强调都不为过。肺癌幸存者 Haines 自 2016 年结束 Opdivo 治疗以来一直无病生存。“他们不会说这对某些人是否算治愈，但已经非常接近了，”她说。“我每次做扫描时仍然会紧张。我的肿瘤医生会说：‘你没事。’”

Heidi Nafman-Onda 在接受卵巢囊肿治疗后的一次扫描中得知自己患有 3A 期肺癌。在与肺科医生的初次会诊中，她被告知肿瘤无法手术。Onda 回忆道，他们说：“你的预后很差，只剩四到六个月，你应该安排好身后事。”

然而，她在一次随访中被一位肿瘤科医生惊喜到了。“他兴高采烈地走进诊室，满脸笑容。我纳闷他在笑什么，”Onda 说。他告诉她，一种名为 Imfinzi 的阿斯利康免疫疗法已获批，可以治愈许多与她诊断相同的患者。“他说，‘我希望十年后能从你在某个异国度假的地方收到一张明信片。’”

当她即将开始治疗时，她的医疗团队给了她大量关于副作用的信息。“我说，‘我不想看。’这是我唯一的选择。要么接受治疗，要么很快死去。”

她为期一年的 Imfinzi 治疗于 2020 年 1 月结束。“直到今天，我没有任何疾病迹象。他们看不到任何痕迹，”Onda 说，她共同创立了 白丝带项目 ，以提高人们对肺癌的认识。

Pamela Berryhill 曾因 Imfinzi 和其他用于治疗肺癌的药物副作用而备受困扰，如今在 Keytruda 和化疗药物 Alimta 中找到了一套可耐受的方案。

“他们告诉我，这将是我终生的治疗，”Berryhill 说。“我可以想象自己余生都愉快地接受这种治疗，因为我出现的副作用很小且可以忍受——只需在治疗后给自己一点宽容，来应对疲劳和头脑昏沉的感觉。”

对于多年来一直治疗肺癌的医生来说，这是一个非凡的转变。“我在 90 年代读医学院，2000 年代初做肿瘤内科住院医师。那时我们只有旧的铂类化疗，真的没有更多手段，”MD 安德森癌症中心的胸部、头颈部癌症专家 Tina Cascone 说。

如今，有“大量”药物可用于提高生存率。“我们能够越来越多地告诉患者，没有疾病证据，他们已经无癌，可以继续生活，”她说。

尽管如此，PD1 药物并非万能药。虽然在许多癌症中它们比其他替代疗法效果更好，但大多数、甚至有时绝大部分接受治疗的患者并未完全响应。检测某些生物标志物有助于识别最可能对治疗产生响应的患者，但这并非保证。迄今为止，脑癌、卵巢癌、前列腺癌和血癌等致命癌症已被证明更难用免疫疗法治疗，原因仍在制药公司的梳理之中。

“并非所有患者都能从这些治疗中获益，”Cascone 说。“一些患者仍会经历影响生活质量的严重副作用。”她说需要进行更多研究，以确定哪些患者会获益，以及如何更好地定制免疫疗法。

FDA 批准的靶向 PD1 通路的药物

me-too 陷阱

PD1 药物无疑改善了癌症治疗。然而，尽管自其上市以来的十年里进行了大量尝试，制药公司仍未能复制它们的成功。

新的靶向治疗，如 Tagrisso 和 Ibrance，已帮助某些实体瘤患者，而在免疫疗法领域，像 Kymriah 这样的工程化细胞疗法可以为血癌患者带来持久的生存获益。但它们的影响范围比 Keytruda 或 Opdivo 更有限。虽然百时美施贵宝在探索一种名为 LAG3 的新免疫检查点方面取得了成功，但其他公司重塑免疫系统对抗癌症的尝试大多以失败告终。

就默克而言，它并不认为自己的未来在于新的癌症免疫疗法。相反，它正倾向于靶向治疗。“我们并没有说，‘让我们找到下一个 Keytruda。’那是瓶中之闪电，”Davis 在 ASCO 2024 新闻发布会上说。“我们关注的大多数疗法都非常有针对性。”

据威尔康奈尔大学的 Wolchok 称，进展缓慢的一个原因是制药公司和学术界花费了过多的时间和金钱，试图开发新的 PD1 药物，或将新药与 PD1 药物联合使用，以期发现附加获益。

“我们没有理由需要这么多 PD1 阻断药物，”他说。“如果我们尝试发现另一个基础性检查点，而不是制造类似药物的额外副本，会怎样？”

在 PD1 之后测试的检查点抑制剂单独使用时效果并不特别好。尽管如此，受寻找下一个免疫疗法的财务前景诱惑，公司仍将它们推入昂贵的联合试验。

“我们了解到的是，单药活性非常重要，”他说。“我们所说的 IO-IO 组合，即两个检查点联合使用，效果确实令人失望。”

然而，Allison 认为，其他检查点抑制剂尚未得到正确评估。“我们必须改变对测试的思考方式，”他补充道。他的实验室目前正在进行迭代小型试验，以帮助梳理靶向其他检查点的益处。他还指出，有些免疫检查点似乎只有在肿瘤细胞首次暴露于 PD1 或 CTLA4 阻断药物后才会出现。

百时美施贵宝仍将其免疫疗法视为骨干治疗，但正在将联合治疗扩展到新兴药物类别，如精确靶向的放射疗法和化学疗法。“这确实始于利用你自己的免疫系统来对抗癌症，这使我们能够产生持久的长期生存影响，”百时美施贵宝首席商务官 Adam Lenkowsky 说。

即便如此，整个领域都感受到了失望。

“联合开发自然变得非常复杂，”Mural Oncology 的 Loew 说。“所有这些工作，最终除了 LAG3 之外，没有带来任何成果。”

不过，Loew 声称癌症免疫疗法研究遵循着相当典型的模式。她说，一般来说，药物开发以 10 年为一个周期，而在免疫疗法领域，“我们即将看到另一次进化，又一次阶跃式变化。”

Lonberg 现在是风险投资公司 Canaan Partners 的常驻高管，他也持乐观态度。尽管如此，他承认随着该领域的发展，投资可能会从一些生物技术公司流走。

“更成熟的参与者将生存并蓬勃发展，”他说，“因此，对免疫疗法的兴趣将会重新燃起。”