在位于新泽西州拉里坦的工厂里，Legend Biotech 与强生公司在此生产 Carvykti。一位名叫 Colleen 的多发性骨髓瘤患者见到了部分曾参与生产 CAR-T 细胞疗法 的员工，她曾在与病魔抗争期间接受了这一疗法。

Legend 表示，这次会面展现了患者与 CAR-T 疗法之间深厚的个人情感联系。对公司而言，这次会面也揭示了该疗法独特的运营模式：一支商业化剂量的产品不仅与某个产品相关，更与某一位患者紧密相连。

Carvykti 的商业版图正在迅速扩张。该疗法于 2022 年首次获批，第二季度净贸易销售额达到 6.57 亿美元 ，较上年同期增长 50%，并已在 19 个市场的 348 个站点供应。

但 Carvykti 上市多年后，根本性制约依然未变：增长仍意味着增加数千次个体化生产批次，而非简单地生产更大批量的产品。

随着需求增长，生产挑战不仅仅是生产更大的批次。患者细胞、生产档期、质量检测、放行日期、物流和治疗中心的时间安排都必须协同推进。

“当你扩大自体细胞疗法的规模时，你不是向上扩产，而是向外扩展，”细胞疗法合同开发与生产组织 Cellipont Bioservices 的首席运营官 Mike O’Mara 通过电子邮件表示。

在较小的临床规模下，一个紧密协作的生产团队可以服务有限数量的患者。更大的商业规模改变了这一局面。生产商并非简单地生产更多相同的批次；他们必须在同一时间由更多团队在更多批次中复现针对每位患者的特定流程。

这使得手工步骤和操作人员之间的差异变得更加重要。在早期开发阶段，少数经验丰富的员工或许能够稳定地管理一个流程。而在商业规模下，多个团队必须在不引入新差异的情况下复现该流程。O’Mara 表示，自动化和封闭式处理可以有所帮助。

整个行业一直在朝这个方向迈进。PDA《药物科学与技术杂志》6 月发表的一篇 CAR-T 生产综述 描述了从高度手工化的学术流程向更标准化的商业平台的转变，更强的工艺控制使规模化扩展更具可预测性。

洁净室只是产能拼图中的一块。O’Mara 表示，商业生产还依赖于训练有素的员工、设备、质量体系、分析检测、原材料、数据管理和物流。

“真正的问题不仅仅是‘我们能否再生产一个批次？’”他说，“而是‘我们能否在规定的时间范围内稳定地生产、检测、放行并交付？’”

Legend 多年来一直在围绕 Carvykti 构建这一更广泛的体系。该公司的模式是：美国患者使用美国生产的药品，欧洲及其他部分国际市场使用欧洲生产的药品， Alan Bash，Legend 的临时首席执行官兼 Carvykti 业务前总裁，在接受 PharmaVoice 采访时表示。

Carvykti 的全部四个生产基地 现已投入运营：扩建后的拉里坦工厂；位于新泽西州莫里斯平原的诺华合同生产基地；以及位于比利时根特的 Obelisc 和 Tech Lane 工厂 。

“当你扩大自体细胞疗法的规模时，你不是向上扩产，而是向外扩展。”

Mike O’Mara

Cellipont Bioservices 首席运营官

规模是可量化的。Legend 表示，其扩建后的拉里坦工厂已安装的产能可支持每年治疗 多达 10,000 名患者。第一季度，该公司报告了 99% 的生产成功率 ，在美国的中位周转时间为 29 天，最终产品交付日期的订单按时放行率超过 95%。

这些是公司自行报告的数据，但它们表明生产绩效如何成为个性化疗法商业价值主张的一部分：增长取决于在不损失可靠性的前提下增加产量。

瓶颈可能出现在任何环节

一支完成的 CAR-T 剂量还必须通过检测和质量审查，而生产依赖于可能自身存在供应限制的专用材料。在商业规模下，其中任何一个环节的瓶颈都可能拖慢整个流程。

“在更大规模下，上述每一个环节都必须能够跟上生产的步伐，”O’Mara 说。

患者的治疗中心也是这一体系的一部分。O’Mara 表示，申办方必须将临床招募和时间安排与 CDMO 预留的生产档期相协调。一次取消或延迟的操作可能导致预留的生产资源被闲置。

这形成了双向依赖：治疗中心的时间安排会影响生产利用率，而生产和放行时间表又可能决定患者何时能够接受治疗。

下游的一些摩擦已经有所缓解。2025 年 6 月，FDA 取消了风险管理要求 ，涉及包括 Carvykti 在内的多款已获批 CAR-T 疗法。该机构还更新了标签，以简化治疗后监测，并将建议患者留在医疗机构附近及避免驾驶的时间缩短至两周。FDA 表示，这些变化预计将改善可及性，尤其是对农村地区的患者。

Legend 与强生也一直在扩大 Carvykti 在 门诊和社区环境.

中的使用。这些变化可以缓解产品放行之后的问题。但它们无法消除上游对协调实际用于患者的生产批次的必要需求。

在需要之前就为商业规模做好准备

因此，对开发商而言，最重要的规模化决策可能早在商业化上市之前就已做出。

“最常见的误解是，以后总会有时间优化生产工艺，”O’Mara 说。

高度手工化的步骤、难以采购的原材料或缓慢的检测方法在小规模临床试验中或许可以容忍。但到了后期，同样的选择可能成为运营制约。在开发后期更改工艺还可能需要进行可比性研究、额外验证以及更多的监管沟通。

O’Mara 指出，开发商不需要在 1 期阶段就拥有完全商业化的工艺。但他们应当了解随着产量增长，哪些步骤可能成为限制因素。

这使可制造性与有效性和安全性并列成为开发考量因素，而不仅仅是留到最后才解决的运营问题。

如果去掉批次生产会怎样？

下一代 CAR-T 可能通过完全去除体外生产链条的部分环节来解决这一问题。

Legend 是多家测试 体内 CAR-T 方案 的公司之一，这些方案利用基因载体在体内修饰免疫细胞。该公司的早期候选药物 LB2501 旨在单次输注后在患者体内生成靶向 CD19/CD20 的 CAR-T 细胞。该公司于 6 月报告了来自一项正在进行的 1 期研究中 12 名复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者的 早期概念验证数据 。该疗法显示出按预期发挥作用的早期迹象，Legend 报告称在数据截止时未出现剂量限制性毒性、严重不良事件或死亡。

这 12 名患者的读数只是对该模式的早期检验。Bash 表示，更长期的随访仍需确立其安全性，而有效性也需要足够强，才能与现有治疗方案竞争。

规模化模式也随之改变。个性化的“自体”CAR-T 疗法每治疗一位新患者都需要再进行一次外部细胞处理。而体内疗法可以将大部分生产负担转移到跨患者生产的标准化载体上。

这并不会消除生产环节——载体仍须以商业规模可靠地生产——但可以简化流程。

O’Mara 表示，随着细胞疗法生产模式日趋多样化，CDMO 将需要足够灵活的系统来支持不同的方法，并发挥更广泛的作用，帮助开发商设计最终能够实现商业规模化的工艺。

对于自体 CAR-T 而言，每增加一位患者，系统中就仍会增加一次生产批次。企业能将这一高度个体化的工艺工业化到何种程度——或完全替代其中的部分环节——将决定该疗法能够触及多远。