经过数月的搜寻，药物猎手们终于追踪到了他们梦寐以求的目标——他们相信这能帮助公司开启新的篇章。

Biohaven制药公司的团队行动迅速，担心竞争对手正在紧追不舍。圣诞前夜，首席执行官弗拉德·科里奇和一位公司董事会成员从康涅狄格州的大本营向西飞行400英里，执行代号为“鲁道夫计划”的任务。他们希望带回一份珍贵的礼物：一种有望治疗多种脑部疾病的实验性药物。

两年多后， 这种药物 成为Biohaven最重要的资产之一。它由总部位于匹兹堡的Knopp Biosciences的研究人员历经多年精细调校，旨在激活某些被称为离子通道的微观隧道。这些蛋白质存在于所有人体细胞上，执行着至关重要的任务。它们驱动肌肉运动、掌管五种感官、激活免疫系统并促进细胞间的通讯——这些功能也使它们成为制药商的首选靶点。

“你身体里能想到的任何事情都离不开离子通道，”默克公司前离子通道研究高级总监格雷戈里·卡佐罗夫斯基说。

对患者而言，离子通道药物带来了诸多益处。它们被用于降低血压、控制癫痫发作、抵御感染和稳定心跳。对开发者来说，它们可以带来极其丰厚的利润。Vertex制药公司通过一系列离子通道疗法彻底改变了囊性纤维化的治疗方式，并因此成为全球最大的生物技术公司之一。其市值最近突破了1200亿美元。

Vertex还花了数十年时间开发用于疼痛治疗的离子通道阻滞剂，今年 开始提交 其最先进的候选药物以供审批。华尔街分析师预计，该药物将成为疼痛管理领域急需的非阿片类选择，并预测年销售额峰值将超过50亿美元。

尽管潜在回报可观，但很少有制药公司设立专门的离子通道研究部门。专家表示，这与研究这些蛋白质并安全地将其作为药物靶点的难度极大有关。Vertex疼痛研究负责人保罗·内古列斯库将它们比作烈马——难以捕获，更难驯服。

但借助前沿科学，研究人员现在能够实时观察离子通道的架构以及这些高速蛋白质的运动方式，从而能够构建出至少在理论上更有可能安全有效的药物。这些进展重新激发了兴趣和投资，尤其是在脑部药物开发者中。Biohaven、Neurocrine Biosciences和Jazz Pharmaceuticals等公司正押注该领域将在不久的将来为癫痫、震颤、抑郁症和双相情感障碍带来新的治疗方法。

“离子通道确实有潜力改变我们治疗神经精神和神经系统疾病的方式，”科里奇说。“时机已经成熟，可以快速推进。”

非常倒霉的鱿鱼

很难想象人体细胞究竟有多小。平均而言，它的宽度只有一根头发的十分之一，比一粒盐 还要小25倍。更微小的是锚定在包裹这些微观世界的液态油性外壳中的数千个离子通道。

这些通道充当运河的角色；不过，它们控制的不是水，而是钠、钾、钙和氯等带电粒子的运动。当细胞以某些方式受到刺激时，通道打开，允许离子涌入或流出。然后它们关闭并恢复到“静息”状态。这种开合每秒发生数百次，实际上是在电击细胞，本质上是在告诉它：“有事情发生了，快反应！”

研究人员之所以知道这些，要归功于两位英国生理学家——以及一些非常倒霉的鱿鱼。1939年至1952年间，艾伦·霍奇金和安德鲁·赫胥黎发表了 开创性论文 ，研究对象是从鱿鱼中提取的巨大神经，其粗细可达一枚硬币，长度超过一码尺。他们发现神经通过跨膜电流的涌动来传递信号。尽管霍奇金和赫胥黎无法直接看到离子通道，但他们正确预测了其存在。

他们的工作 于1963年获得诺贝尔奖，此后一直是其他突破性成果的基础，这些成果也赢得了这一殊荣。

20世纪80年代，两位细胞专家埃尔温·内尔和伯特·萨克曼发明了一种测量通过单个离子通道的电流的技术。这种“膜片钳”技术 有点像拔罐疗法 ——就是奥运会运动员推广的那种。它使用一根超细玻璃管吸起一小块细胞膜，使研究人员能够研究药物对单个通道的影响。

据卡佐罗夫斯基说，这项技术是“革命性的”，“让生物化学家和生物学家能够研究离子通道”。

到2000年代初，更多工具相继问世。美国神经生物学家 罗德里克·麦金农 首次揭示了离子通道的原子结构，而生物化学家 钱永健 发明了一套彩色染料，使记录这些蛋白质的活动成为可能。

这一时期也标志着围绕膜片钳过程自动化而建立的企业的兴起，这将一天内可完成的药物筛选量从少数几个提高到了数千个。

这些进展共同为一个曾经靠猜测取得成果的研究领域带来了控制和精确性。早期的抗癫痫和降压药物之所以被发现，是因为其效果易于观察，而非因为科学家确切了解它们如何调节离子通道。而且，由于研究人员当时无法像现在这样清晰地了解蛋白质活动，默克和百时美施贵宝等大型企业将注意力转向了别处。

“很多工作都是——我不想说不理性，但确实是基于表型的。当你必须理性地去做时，就很难了，”卡佐罗夫斯基说。“剪切粘贴DNA和RNA之类的东西很容易。理解电学在概念上要难一些。说实话，制药公司的高管们并不真正理解这个。”

双刃剑

如果从资金投入来看，制药商似乎正在慢慢重新回到离子通道领域。

11月下旬，默克 押注高达6.1亿美元 于一家正在研究能否通过调节钙通道来治疗帕金森病的年轻生物技术公司。一周前，Jazz同意与GSK分拆出来的Autifony合作，达成 价值高达7.71亿美元的交易.

风险投资者也在纷纷入局。Westlake Village Partners 领投了一轮1.35亿美元的融资 ，投资对象是总部位于加利福尼亚的初创公司Latigo Biotherapeutics，该公司于2月成立，希望追随Vertex的脚步，开发一系列钠通道阻滞型非阿片类止痛药。

“这是一段漫长的旅程，但我们正在从中获益，”耶鲁大学医学院神经学教授斯蒂芬·瓦克斯曼说，他被认为在离子通道与疼痛关系方面做出了重大发现。“这是一个非常激动人心的时刻，”他补充道。“存在科学问题，还有所有监管问题。但转化是可以实现的，而且正在发生。”

这些新投资相比几年前有了显著提升。2019年，Jazz的一家子公司斥资5300万美元 收购了一家小公司 ，该公司专注于一组调节肌肉活动的钙通道。这笔交易扩大了Jazz在运动障碍方面的研究，同时为其带来了一种处于中期测试阶段的药物，用于治疗一种常见的震颤。

“我们非常确信我们有一个值得追求的靶点，以及一种在该类别中高度差异化的药物，”该公司研发负责人罗伯特·伊安诺内说。

大约同一时间，Neurocrine从 Idorsia 和 Xenon Pharmaceuticals获得了实验性疗法的许可。这两种药物均旨在治疗影响儿童的罕见癫痫，前者阻断与Jazz药物相同的通道，后者抑制“Nav1.6”——九种已知钠通道之一。

Biohaven也对Xenon正在进行的工作印象深刻。Xenon于2017年购买了一种旨在使某些钾通道保持更长时间开放的药物的权利。其思路是这种效果可以稳定神经元，进而治疗与细胞过度放电相关的疾病。四年后，Xenon从一项针对局灶性癫痫成年患者的研究中获得了 积极结果 ，同时也在评估该药物对重度抑郁症的疗效。

Coric表示，这一数据以及其他数据让他确信，现在是“扑向”离子通道的合适时机。他认为，Biohaven甚至有可能重现其在一类新型偏头痛药物上取得的成功。尽管面临来自规模大得多的公司的竞争，Biohaven的Nurtec ODT仍通过赛车和TikTok上的广告，以及Khloe Kardashian等名人的代言，开拓出了市场份额，并获得了流行文化影响力。辉瑞 收购了该药物 以及这家生物技术公司偏头痛业务的其余部分，交易于2022年完成，金额为116亿美元。

当Coric及其团队开始寻找自己的离子通道疗法时，他们遇到了这一开发领域长期存在的问题。由于这些蛋白质遍布全身，针对它们的药物必须具有选择性，否则后果可能很严重。

一种选择性差的通道阻滞剂可能会进入胸部，导致心脏真的漏跳一拍。在大脑中，它可能引发头晕、嗜睡和疲劳等神经系统问题。一个鲜明的例子是，麻醉剂利多卡因和 日本河豚的致命毒素 都会阻断一类钠通道。区别它们的正是选择性。

“离子通道是一把双刃剑，”Kaczorowski说。“它们既是治疗药物的靶点，也是毒性的靶点。在离子通道上，你不可能不付出代价就得到好处。”

在过去十年里，新技术使科学家有能力构建更精准的药物。其中一项技术被称为“冷冻电子显微镜”，它取一份蛋白质样本，通过快速冷冻技术将其锁定在一层比木星表面还冷的薄冰中。然后，一束粒子穿过冰层，生成许多被捕获蛋白质的图像。

这些图像共同构成一份蓝图，展示蛋白质的布局，以及潜在药物最合适的附着位置。这对离子通道尤其有用，因为它们在开合时会扭曲成不同的形状。而其中一些轮廓对制药商更有用。例如，Jazz的药物不仅对一种钙通道具有选择性，还对这种通道采取的一种特定形态具有选择性。

“通过引入这一额外的选择性层面……你实际上可以靶向那些病理性放电的神经元，同时不伤害那些正在执行正常功能的神经元，”该公司中枢神经系统药理学负责人Margaret Lee说。

即便有了更好的成像技术，选择性仍然是主要障碍。在Knopp，由Steven Dworetzky和Michael Bozik领导的研究团队分析了数千种分子，才最终确定一种他们认为足够精准的分子——正是这种分子最终引起了Biohaven的注意。

“几乎所有药物研发项目都像打地鼠。你修好一个问题，又会弄坏另一个地方，”Dworetzky说。他目前担任Biohaven离子通道研发高级副总裁。

遥远的交响乐

这种动态在离子通道研究中一再上演。挫折仍时常发生。Xenon的药物 在一项抑郁症研究中受挫 ，这发生在2023年底；而Jazz的药物就在上周 未能达到关键目标 ，那是一项特发性震颤临床试验。

这或许就是资金尚未大量涌入的原因。“投资者在某种程度上忽略了这一点，”投资银行TD Cowen的分析师Phil Nadeau说。“过去十年里，这个领域一直有进展，而且似乎还可能有更多进展。但投资者并没有把这些进展归入同一个类别。”

在这种阴影之下，Vertex对一些人来说可能是一盏指路明灯。

Negulescu警告说，离子通道需要耐心。在囊性纤维化中，这种疾病的遗传原因已被充分了解。然而，Vertex在其首个疗法Kalydeco上市之前，已经研发了十多年。在疼痛领域，则花了四分之一个世纪。

在疼痛项目中，该公司不仅开发了药物，还开发了自己的系统来测量其活性。该系统包括功能类似微型除颤板的刺激工具，以及用于捕捉钠通道运动的快速相机。其他公司可能也需要这样做，因为记录离子通道繁忙的嗡鸣声，正如Waxman所描述的那样，就像试图偷听几座城镇之外正在上演的一场交响乐。

“而要理解它，”他说，“我们不仅需要偷听，还需要分辨出哪是双簧管的声音？圆号在做什么？它们如何相互作用？这是一项富有挑战性的工作。”

离子通道也与其他蛋白质不同，因此寻求进入这一领域的公司可能不得不重新调整其药物开发方式。这些蛋白质位于膜中，暴露在相对巨大的电场中。因此，在自然环境中研究它们很棘手。它们所在细胞的类型等因素很重要，因为药物附着的位置可能因物种而异。

据Negulescu说，Vertex很早就决定在人类细胞中进行实验室工作，事实证明这是个好选择，因为Kalydeco对与囊性纤维化相关的通道的人类形态具有“独特活性”。“如果我们在啮齿动物中进行筛选或使用啮齿动物模型，我们就会完全错过它，”他说。

Negulescu预计，在疼痛领域，离子通道药物的“力量和潜力”将在未来5到10年内变得更加明显。他并不孤单。Dworetzky已在行业工作近35年，他说在此期间，他“见证了离子通道的兴起、衰落和复兴”，而过去几年感觉像是一个转折点。

Waxman认为Vertex的药物类似于最早的他汀类药物——是一记不错的安打，但不是本垒打——并预测还会有更多药物问世。而疼痛可能只是开始。他设想离子通道将成为治疗精神疾病、慢性心力衰竭等心血管疾病、阿尔茨海默病等神经破坏性疾病，甚至可能包括关节炎等免疫系统疾病的途径。

“未来是光明的，”他说。